前言
2025年欧洲肺癌大会（ELCC）将于当地时间3月26日至28日在法国巴黎召开，作为肺癌领域备受瞩目的国际学术盛会之一，ELCC汇聚了全球肺癌诊疗的最新研究进展。近年来，针对抗体偶联药物（ADC）的研发进入到高速发展阶段，尤其对TROP2靶点的探索更是引发巨大关注。TROP2是一种在多种上皮肿瘤中广泛表达的跨膜糖蛋白，被视为高潜力的抗肿瘤治疗靶点之一。近年来，多款TROP2 ADC均已进入关键临床研究阶段。
在今年ELCC大会上，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）携多项研究成果重磅亮相，其中旨在探寻EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）奥希替尼一线治疗耐药后新型联合方案可行性的ORCHARD研究，本次更是携Dato-DXd联合奥希替尼的探索成果成功入选Proffered Paper session（优选口头报告），引发界内关注，有望为EGFR突变晚期NSCLC患者带来深度应用启示。基于此，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授基于2025 ELCC Dato-DXd的报告研究进行梳理，以飨读者。
专家简介
周建娅 教授
博士生导师，主任医师；
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任；
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；
国家药监总局新药核查专员；
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。
聚焦EGFR突变人群，ORCHARD研究Dato-DXd联合奥希替尼数据即将揭晓
摘要号：1O
标题：Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD
讲者：Xiuning Le（美国休斯敦）
发布时间：当地时间2025年3月26日16:45 - 18:15
Dato-DXd是首个在NSCLC领域取得全球III期临床试验PFS阳性的ADC药物，III期TROPION-Lung01研究[1]已提示Dato-DXd治疗非鳞癌患者（HR = 0.63）与伴可靶向基因组变异（AGA）患者（HR = 0.35）具有PFS获益优势。在2024 ESMO Asia大会上，TROPION-Lung01&05汇总分析[2]进一步明确了Dato-DXd在重度经治的EGFR突变晚期NSCLC中的优异疗效。该汇总分析共纳入117例EGFR突变NSCLC患者，既往中位治疗线数为3线，其中82.1%的患者既往接受过奥希替尼治疗。疗效数据显示，经BICR评估的ORR为42.7%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月，为Dato-DXd在既往经治的EGFR突变晚期NSCLC中的应用提供了充分证据。Dato-DXd目前已获得FDA的突破性治疗认定，并被授予优先审评资格，有望破解EGFR突变患者标准治疗耐药后的治疗困境。
图1. TROPION-Lung01&05汇总分析疗效数据
ORCHARD[3]是一项开放标签、多中心、多药物、生物标志物指导的II期临床研究，研究纳入经奥希替尼一线治疗发生疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者。
A组为具有明确耐药靶点的患者，予以奥希替尼联合相应的靶向药物治疗方案；
B组为无明确生物标志物匹配的患者，予以免疫联合化疗、奥希替尼联合化疗、奥希替尼联合Dato-DXd等治疗方案；
C组为观察性队列，适用于最佳治疗方案涉及A组或B组未提供的药物的患者（如存在可靶向的生物标志物，但ORCHARD研究暂无相应可用治疗）。
图2. ORCHARD研究设计
在今年的ELCC大会上，ORCHARD研究将公布奥希替尼联合Dato-DXd用于既往经奥希替尼一线治疗进展的EGFR突变晚期NSCLC患者的研究结果。目前已公布的摘要数据显示，在68例可评估患者中，奥希替尼（80 mg QD）联合Dato-DXd 4mg/kg和6mg/kg两队列的ORR相似（4/6 mg：43/36%），DoR（4/6 mg：15/64%在9个月时仍保持缓解）和中位PFS（4/6 mg：9.5/11.7个月）则在6mg/kg队列表现更佳。在安全性方面，整体安全性可控，未出现新的安全性信号。考虑到整体获益/风险概况，6 mg/kg可作为Dato-DXd与奥希替尼联合应用的推荐起始剂量。该研究为Dato-DXd联合奥希替尼在经治EGFR突变晚期NSCLC中的应用提供了更多支持性证据，其详细报告数据将于当地时间03月26日16:45 - 18:15以优选口头报告的形式公布[4]，值得期待。
目前，III期全球多中心研究TROPION-Lung15（NCT06417814）已正式启动，旨在评估Dato-DXd联合奥希替尼 vs Dato-DXd单药 vs 含铂双药化疗在奥希替尼经治的EGFR突变NSCLC中的疗效。不仅如此，针对初治人群的III期研究TROPION-Lung14（NCT06350097）也已开启，旨在评估Dato-DXd联合奥希替尼 vs 奥希替尼单药的疗效。两项研究设计的最新信息将在今年ELCC大会公布[5,6]，值得关注。
图3. TROPION-Lung14研究设计
图4. TROPION-Lung15研究设计
新型标志物初显潜力，尚待进一步验证
摘要号：357P
标题：Association of TROP2 quantitative continuous scoring (QCS) normalised membrane ratio (NMR) with efficacy in Chinese patients (pts) with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/mNSCLC) treated with datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in TROPION-PanTumor02
作者：吴一龙（中国广州）
发布时间：当地时间2025年3月28日13:00 - 13:45
在ADC的研发和临床应用中，精准识别生物标志物已成为关键研究方向之一。传统的免疫组化（IHC）评分在预测Dato-DXd疗效上的局限性，可能源于并非所有膜表达的TROP-2都会发生内吞。为更精准预测Dato-DXd的疗效，需要综合分析细胞膜及胞质内TROP-2的抗原表达。定量连续评分（QCS）是一种基于深度学习的全监督计算病理学方法，能够对IHC染色切片进行数字化处理、蛋白表达分析并给出评分。该方法建立了TROP-2标准化膜比例（NMR），重新定义“高表达”标准。研究设定的cut-off值为“≥75%肿瘤细胞的TROP-2 QCS-NMR ≤0.56”，其中NMR ≤ 0.56被认定为TROP-2高表达，意味着胞质内TROP-2占比更高，从而可能更有利于Dato-DXd的作用机制。TROPION-Lung01研究的探索性分析[7]显示，无论是总体BEP（生物标志物可评估人群）还是非鳞癌/不伴AGA BEP亚组中，TROP2-QCS-NMR高表达人群疗效更佳，为ADC生物标志物的探索提供了全新思路。
图5. TROPION-Lung01研究总体BEP（生物标志物可评估人群）人群PFS分析
图6. TROPION-Lung01研究非鳞癌/不伴AGA BEP人群PFS分析
即将在今年ELCC大会公布的TROPION-PanTumor02研究，将进一步探讨TROP2 QCS-NMR与Dato-DXd疗效的相关性[8]。目前已公布的摘要数据显示，共有38例NSCLC患者的样本可用于QCS评估，其中52.6%（20/38；16/21 NSQ, 4/17 SQ）为TROP2 QCS-NMR+患者。TROP2 QCS-NMR+患者接受Dato-DXd治疗的ORR（55.0% vs 27.8%）和中位PFS（9.6 vs 5.7个月）在数值上均优于TROP2 QCS-NMR−患者，进一步彰显了TROP2 QCS-NMR作为Dato-DXd在晚期NSCLC中预测生物标志物的潜力。此前，2024 ASCO年会公布的NSCLC队列初步结果[9]显示，ICR确认的ORR为45.0%，其中非鳞癌和EGFR突变患者的ORR分别达56.5%和75.0%；中位PFS为7.4个月，其中非鳞癌患者达9.6个月。
安全性良好，助力患者迈向更优生活质量
摘要号：22P
标题：Effects of Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs. docetaxel on patient-reported outcomes (PROs) in adults with previously treated advanced or metastatic non squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): results from TROPION-LUNG01
作者：Robin Cornelissen（荷兰鹿特丹）
发布时间：当地时间2025年3月28日13:00 - 13:45
为助力患者实现高质量生存，在抗肿瘤治疗的过程中，除疗效指标外，针对安全性、生活质量等指标的多维度评估也尤为重要。这种综合评价有助于筛选出兼具疗效、安全性及患者生活品质的治疗方案，推动肿瘤治疗向生存质量并重的范式转变。
在今年ELCC大会上，TROPION-Lung01研究将公布Dato-DXd与多西他赛在晚期非鳞NSCLC人群中的患者报告结果（PROs）[10]。目前已公布的摘要数据显示，Dato-DXd较多西他赛在肺癌特异性和癌症通用症状方面的恶化程度更低，生活质量也更佳。该数据进一步补充了Dato-DXd在患者疾病症状以及生活质量等方面的积极影响，更多详细研究数据请期待后续完整数据的发布。
此前，Dato-DXd的安全性优势在III期TROPION-Lung01研究[1]中已得到有力证实。数据显示，Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率远低于多西他赛组（25.6% vs 42.1%）。值得关注的是，Dato-DXd组的血液学毒性整体低于多西他赛组，≥3级事件明显减少，尤其是贫血（任意等级：14.8% vs. 20.7%；≥3级：4.0% vs. 4.1%）、中性粒细胞减少症（任意等级：4.7% vs. 26.2%；≥3级：0.7% vs. 23.4%）和白细胞减少症（任意等级：3.0% vs. 15.5%；≥3级：0% vs. 13.1%）的发生率均明显降低。。
Dato-DXd在临床中展现出优异的安全性和耐受性，这得益于其科学严谨的结构设计，从抗体、连接子到载荷均经过精细设计，很好地兼顾了疗效与安全性。
在抗体设计方面，Dato-DXd针对TROP2这一广泛表达于正常组织和肿瘤组织的靶点特征，优化了抗体-抗原亲和力，保证了对于肿瘤组织的高选择性结合，降低药物在正常组织的蓄积以有效控制毒性，同时适度降低的亲和力可能会提升抗体对肿瘤组织的渗透，潜在增强抗肿瘤活性。
在连接子方面，Dato-DXd采用四肽（GGFG）酶裂解连接子，相较于酸敏感型连接子（如戈沙妥珠单抗、SKB264），其在血浆中表现出更高的稳定性。研究显示[11,12]，戈沙妥珠单抗在血浆共浴48小时后载荷释放率达100%，SKB264在144小时后释放率达70%，而Dato-DXd在血浆共浴21天内载荷释放率仍低于6%，极低的DXd脱落率显著降低了血液学毒性。
在载荷方面，有证据显示[11,13,14]，游离DXd可被迅速清除，半衰期仅1.37小时，从而降低全身毒性。相比之下，SN-38的半衰期达20小时，KL610023的半衰期达5.7小时。此外，Dato-DXd的DAR值优化至4能够确保抗肿瘤活性与安全性的最佳平衡，兼顾药效与耐受性[12]。
总体而言，Dato-DXd通过抗体、连接子及载荷的科学优化，实现了药物疗效和毒性作用的有效平衡，其结构优势在关键临床试验中也得到了进一步验证，相信PROs结果的公布将进一步彰显其在生活质量方面的优势，为患者实现高质量生存提供坚实保障。
小结
在即将召开的2025 ELCC大会上，Dato-DXd将展示多项领域内最新研究进展，涵盖治疗策略、生物标志物探索及PROs报告等多方面研究成果。相信本次ELCC大会相关研究结果的公布，有望为Dato-DXd在NSCLC中的应用提供更多支持性证据，并进一步助力ADC在肺癌治疗领域的蓬勃发展。
参考文献：
1. Ahn Myung-Ju, Tanaka Kentaro, Paz-Ares Luis, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study.[J] .J Clin Oncol, 2025, 43: 260-272.
2. Myung-Ju Ahn, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia LBA7.
3. Joop De Langen, et al. ORCHARD platform study: Osimertinib + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) cohort in patients (pts) with advanced NSCLC (aNSCLC) who have progressed on first-line (1L) Osimertinib. 2022 ESMO 1188TiP.
4. Xiuning Le, et al. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD. 2025 ELCC 1O.
5. Sarah B. Goldberg, et al. TROPION-Lung14: A phase 3 study of osimertinib _datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) as first-line (1L) treatment for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic (LA/M) non-small cell lung cancer (NSCLC). 2025 ELCC 123TiP.
6. Ernest Nadal, et al. TROPION-Lung15: A phase 3 study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) _ osimertinib vs platinum doublet chemotherapy in patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and disease progression on prior Osimertinib. 2025 ELCC 124TiP.
7. Garassino MC, Sands J, Paz-Ares L, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11.
8. Yi-Long Wu, et al. Association of TROP2 quantitative continuous scoring (QCS) normalised membrane ratio (NMR) with efficacy in Chinese patients (pts) with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/mNSCLC) treated with datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in TROPION-PanTumor02. 2025 ELCC 357P.
9. Yi-Long Wu, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. 2024 ASCO 8548.
10. Robin Cornelissen, et al. Effects of Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs. docetaxel on patient-reported outcomes (PROs) in adults with previously treated advanced or metastatic non squamous (NSQ) non-small cell lung cancer (NSCLC): results from TROPION-LUNG01. 2025 ELCC 22P.
11. Cheng Yezhe, Yuan Xiaoxi, Tian Qiang, et al. Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132.[J] .Front Oncol, 2022, 12: 951589.
12. Okajima Daisuke, Yasuda Satoru, Maejima Takanori, et al. Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells.[J] .Mol Cancer Ther, 2021, 20: 2329-2340.
13. Nagai Yoko, Oitate Masataka, Shiozawa Hideyuki, et al. Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys.[J] .Xenobiotica, 2019, 49: 1086-1096.
14. Bardia, A. et al. Sacituzumab govitecan, a Trop-2-directed antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.
Ann Oncol. [J]. 2021 Jun;32(6):746-756.
编辑：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Aurora
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