一直被认为无药可医的罕见病雷特综合征（Rett Syndrome, RTT），迎来了治疗新希望。新快报记者了解到，在广州开展的我国中南地区首例雷特综合征基因治疗临床研究由广州医科大学附属妇女儿童医疗中心（下称“广州妇儿中心”）周文浩教授团队和上海交通大学医学院松江研究院仇子龙教授团队合作实施，日前，首位接受基因药物鞘内注射的患儿治疗“满月”，病情稳定，语言、运动等能力都在逐步改善。这一创新疗法为雷特综合征治疗提供了有力的证据，不仅为更多患儿及家庭带来了希望，也为全国罕见病诊疗开辟了新思路。
困境
RTT患者一直无药可医
雷特综合征是一种严重的神经发育障碍疾病，主要影响女性，发病率约为1/10000-1/15000。
广州妇儿中心行为发育科主任陈文雄介绍：“RTT患者的典型临床表现包括智力退化、语言和运动能力倒退、手部刻板动作等，严重影响正常的发育和成长。”他指出，约90%的RTT患者是因为X染色体上MECP2基因突变所致，从而导致大脑神经功能异常，“该病曾被认为是孤独症谱系障碍的一种，直到在患者体内发现了明确的致病基因，才确定为一种遗传性神经发育障碍罕见病。”
自1988年国内首例RTT确诊以来，患者一直面临着无药可医的困境。周文浩介绍，目前传统的治疗方法以康复训练、运动训练为主，但效果不佳。
近年来，国外虽然上市了名为曲非奈肽（DAYBUE）的药物，但价格昂贵且需要持续服药，尚未在国内上市。
突破
“基因小船”20年攻关抵大脑
仇子龙大胆假设，如果能发明一款药物，可以通过单次鞘内注射，精准递送到患者大脑内，即可达到长期获益的治疗目标，就能极大缓解患者家庭的经济压力和治疗负担。
近20年来，国内科研团队不懈努力，探索有效可行的RTT治疗方法。
■周文浩正在给溪溪做评估。
据周文浩介绍，基因药物以自主研发的腺相关病毒（AAV）为载体，递送人MECP2蛋白的编码基因，进入大脑后通过回补MECP2蛋白，实现“单次治疗、长期获益”的目标。
这种基因药物的治疗原理是什么？“可以理解为，以一种对人体无害的病毒为载体，对导致雷特综合征的关键基因进行精准干预。”周文浩说。
简而言之，把AAV载体比作一艘小船，载着药物通过脊椎鞘内通道直接进入脑脊液，“行驶”到大脑后，将正常的MECP2基因精准递送到受损神经元，补上缺失或异常的基因，修复神经细胞的功能，从而缓解患儿神经发育障碍的临床症状。
与以往不同，之前所有的基因操作都是在体外完成以后，再把细胞回输到病人体内，属于体外基因治疗。“而我们对大脑的基因治疗不能在体外进行，需要把基因直接递送到患儿的大脑里，这是我们最大难点。要求病毒的质量更高，设计的载体药更为安全，递送的基因药更有效去补充患儿大脑受损的神经网络。”
新快报记者了解到，动物实验表明，MECP2-AAV在食蟹猴体内表现出较好的安全性和耐受性，这一实验结果为基因治疗药物的进一步研究和临床应用提供了有力的支持。仇子龙自信地说：“我们通过非常严格验证，而且效率很高，然后才开始临床试验。”
案例
6岁患儿治疗后“重启”表达欲
此前，溪溪（化名）家人看到周文浩与仇子龙团队的基因药物鞘内注射临床研究患者招募公告，马上报名参与。
一个月前，他们一家从山西来到广州，在广州妇儿中心研究型病房重症监护室（ICU）完成了一场特殊治疗——随着无色透明的基因药物缓缓在腰椎鞘内注射，这个因雷特综合征逐渐失去运动、语言能力的6岁女孩，成为了中南地区第一个接受基因治疗的患儿。
溪溪接受注射治疗后，经过一个月的密切随访，运动能力、进食能力、主动表达需求的能力都有了明显改善。
“孩子现在比以前脾气大一些，但我们觉得是好事。不像以前‘得过且过’，困了自己就睡了、饿了也没人知道。现在她困了、饿了，会发脾气让你知道。”3月14日，在广州妇儿中心增城院区的研究型病房里，溪溪的父母欣慰地细数着一个月来孩子的变化，“现在吃饭不再只是等着喂，那天她自己凑到勺子前，有时甚至能握住勺子。”
据他们回忆，一岁左右的溪溪还能简单发出“爸爸”“妈妈”的声音，也能自己扶着东西学着自己走几步。但是，一岁半开始，各种能力就出现了明显的倒退迹象了，“频繁玩手、磨牙、不会走、不会爬，也不说话了。”
起初，溪溪一度被诊断为孤独症，两岁时在北京一家医院通过基因检测才确诊为RTT综合征。确诊后这4年里，父母只能带溪溪接受物理感统、按摩等康复训练，由于没有药物治疗，无法阻止孩子神经发育功能日趋倒退。
如今，溪溪的父母和姥姥一起在医院附近住下，“现在心情比之前好多了，最起码是能看见孩子比较明显的变化。”和溪溪特别亲的姥姥一边抱着熟睡的溪溪，一边念叨着“会越来越好，一天比一天好”。
趋势
打造“中国原创”基因治疗方案
陈文雄介绍，本次研究型临床试验计划招募6名4至10岁的RTT患儿。为确保治疗安全与规范，广妇儿建立了集伦理审查、风险监测、标准化操作流程于一体的研究型病房，由重症医学科、儿科、神经科等多学科密切合作，提供全方位实时监测。
广州妇儿中心依托多学科团队协作，在罕见病筛查、诊断和治疗领域持续发力。此次临床研究设立高剂量和低剂量治疗队列，对安全性及有效性进行评估，在广州妇儿中心接受治疗的第一例患儿，目前没有出现明显的不良反应，耐受性良好。
周文浩向媒体透露，此次临床研究使用的AAV载体在精确靶向和安全性方面显示出独特的优势，有望成为优于国内外同类产品的创新疗法，“期待能够保障患儿安全的情况下，尽可能快地推出安全有效的治疗RTT综合征的药物。”
儿童罕见病领域存在庞大的亟待解决且未被满足的治疗需求。周文浩介绍，作为国家儿童区域医疗中心，广州妇儿中心建立细胞与基因治疗研究型病房与临床转化中心，为细胞治疗和基因治疗等前沿创新技术的临床转化提供了平台，也为罕见病患者提供了更多新疗法选择，打造“中国原创”基因治疗方案。
当下，这一突破性成果，为雷特综合征患儿及其家庭带来了新的希望，“在不久的将来，基因治疗能够为更多罕见病患者带来福音。”
采写：新快报记者 高镛舒 通讯员 周密 陈文
