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警惕肾脏发出的“求救信号”！构筑心肾防线，守护健康。
2025年3月召开的CKM共管共治国际前沿论坛上，对慢性肾脏病（CKD）一线标准治疗药物展开了讨论。新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮通过直击早期危机微量白蛋白尿，全面保护心肾靶器官，成为有效遏制疾病发展的重要选择。基于此，“医学界”特邀同济大学附属东方医院冯波教授、复旦大学附属中山医院周京敏教授、上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授，与大家分享2型糖尿病（T2DM）相关CKD患者的临床管理策略新趋势，以及诊疗T2DM相关CKD的洞见与观点，以飨读者。
微量白蛋白尿：糖尿病肾病的早期预警信号
冯波教授：
微量白蛋白尿（MAU）是指肾小球滤过屏障功能受损，从而导致尿液中的白蛋白超出正常范围[尿白蛋白/肌酐比值（UACR）介于30-300mg/g]。30mg/g的UACR水平意味着患者肾功能已触碰到“警报线” [4] ！
数据显示，约20%-40%的微量白蛋白尿患者会在无特定干预的情况下逐渐发展为大量蛋白尿，并最终进展至终末期肾病（ESRD）[5]。如果在出现MAU的早期及时进行干预，ESRD的进展可从4年延迟7年[6]。此外，研究表明，UACR超过30mg/g的患者，心血管事件风险和全因死亡风险显著增加[7, 8]（如图1）。
图1 MAU增加T2DM患者心血管事件和全因死亡风险
CKD的分期通常依据估算的肾小球滤过率（eGFR）的降低程度划分。肾脏病改善全球预后指南（KDIGO）强调，在所有eGFR阶段均应纳入白蛋白尿的评估[9]。因为在任何eGFR水平下，白蛋白尿的程度与心血管疾病、CKD进展和死亡率的风险相关[10]。
国内外指南推荐T2DM患者每年至少检测一次UACR和eGFR，以便早期发现糖尿病肾脏疾病（DKD）并制定个性化随访计划[9, 10]。此外，确诊CKD后需进一步根据UACR和eGFR分期判断病情严重程度及进展风险，并制定个性化的随访计划[1]。
MR过度激活：T2DM相关心肾疾病进展的重要机制
周京敏教授：
炎症纤维化贯穿T2DM相关CKD发生发展全程，与MAU的出现也有着密切关系。当分布于肾脏的盐皮质激素受体（MR）过度活化时，足细胞作为肾小球滤过屏障的重要组成部分受到损害，进而导致肾小球滤过屏障的功能完整性被破坏（如图2）。一旦滤过屏障受损，白蛋白等大分子物质就会从血液中漏出到尿液中，从而导致MAU的出现[11]。
图2 MR在肾脏的抗炎抗纤维化作用及分布
传统的降糖、降压治疗仅仅针对代谢和血流动力学异常，难以从根本上解决炎症和纤维化问题。临床试验数据显示，接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）治疗的 DKD 患者在 2.5年内发生主要肾脏和心血管结局的残余风险仍有10%[12]。目前，早期高血糖+血流动力学异常+炎症纤维化多机制联合的综合管理已成为治疗趋势。
破局T2DM相关CKD管理困境
苏青教授：
近年来，新型nsMRA——非奈利酮的问世为T2DM相关CKD的早期干预提供了全新思路。非奈利酮通过分子层面的精准靶向（MR拮抗）、临床终点的复合保护（心肾事件风险降低）以及代谢安全屏障（低高钾血症风险），构建起靶器官防护机制（如图3），实现从病理机制到长期预后的全程干预。
图3 非奈利酮抑制MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，阻断心肾损伤
这与非奈利酮独特的分子结构、药代动力学特征密不可分。相较于传统甾体类MRA（如螺内酯），非奈利酮的大块状结构具有显著优势。其非甾体大分子立体构型对MR具有高度选择性，避免了与雄激素受体（AR）、孕激素受体（PR）等交叉反应，从而大幅减少性激素相关不良反应的发生[13]。此外，非奈利酮半衰期短且无活性代谢产物蓄积，有效降低了高钾血症等安全性问题的风险[14]。
这些优势随后在多项临床研究中得到了充分验证。FIGARO-DKD研究证实，非奈利酮对T2DM相关CKD患者具有多重获益：治疗组UACR较基线下降32%（LS均值比 0.68；95%CI 0.65-0.70），心肾复合终点事件风险同步降低。研究进一步显示（如图4），非奈利酮组患者实现尿蛋白分期改善的比例达82%（HR 1.82；95%CI 1.69-1.96，P<0.0001），且尿蛋白从微量向大量进展的风险降低达41%（HR 0.59；95%CI 0.53-0.66，P<0.0001）。
图4 非奈利酮显著改善白蛋白尿分期，降低白蛋白尿进展风险
2025年世界肾脏病大会（WCN）大会上公布的两项结果显示，非奈利酮在接受过肾脏移植或切除的患者中也表现出改善蛋白尿的效果[15, 16]，为非奈利酮用药场景的拓宽提供了有力证据，同时也表明了在特殊患者中的安全性。
一项回顾性研究纳入2002-2022年间28例因高钾血症或螺内酯不耐受的肾移植患者。结果显示治疗6个月后患者普遍耐受良好，仅3例血钾轻度升高，无心衰恶化事件，且蛋白尿显著减少、eGFR改善，未见严重副作用。
在肾切除术后T2DM相关CKD患者中，非奈利酮显著降低UACR，4个月时较安慰剂组减少40%（LSMR 0.60，95%CI：0.48-0.76，P<0.0001），且疗效持续至24个月。
此外，在一项国内真实世界研究中，T2DM相关CKD早期患者经过平均3.4个月的治疗，平均非奈利酮剂量14.6mg，可使UACR较基线下降22.3%。研究安全性结果显示，血清钾自4.3±0.4mmol/L轻微升高至4.5±0.6mmol/L。所有患者未发生高钾血症不良事件[17] 。
结语
在T2DM相关CKD的管理中，微量白蛋白尿的监测与管理无疑是实现“关口前移”的关键环节。通过定期检测UACR，临床医生能够更早识别高危患者，并采取精准干预，从而延缓疾病进展，改善患者预后。未来，随着更多真实世界研究的开展，新型药物治疗方案在不同人群中的疗效与安全性将得到进一步完善，为个体化治疗提供更强有力的证据支持。
专家简介
冯 波 教授
同济大学附属东方医院
医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师
同济大学附属东方医院内分泌科主任
中华医学会内分泌学分会委员
中国老年医学会内分泌代谢分会副会长
上海市医学会糖尿病学分会主任委员
专家简介
周京敏 教授
复旦大学附属中山医院
主任医师，教授
复旦大学附属中山医院心内科副主任
美国心脏病学fellow（FACC），欧洲心脏病学fellow（FESC)
第八、九届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
上海医学会心血管病分会委员兼秘书，心力衰竭协作组组长
上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员
上海市优秀学术带头人
专家简介
苏 青 教授
上海交通大学医学院附属新华医院
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
现任上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科主任
中华医学会糖尿病学分会常委
上海市医学会理事
上海市医学会糖尿病专科分会候任主任委员
上海市药学会药物治疗专委会副主任委员
第五届“人民名医”
中华内分泌代谢杂志编委、中华糖尿病杂志编委、中国糖尿病杂志编委、
中国实用内科杂志编委主要从事糖脂代谢疾病和甲状腺疾病的防治研究，主持国家自然科学基金
资助课题7项，发表论文200余篇，其中第一作者或通讯作者SCI收录论文
80余篇
参考文献：
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[3]. Sanchez-Niño, M.D., et al., Clinical proteomics in kidney disease as an exponential technology: heading towards the disruptive phase. Clinical Kidney Journal, 2017. 10(2): p. 188-191.
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(非奈利酮片)简明处方信息
【药品名称】通用名称: 非奈利酮片 商品名称: 可申达(Kerendia)
【成 份】本品主要成份为非奈利酮
【适 应 症】本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者(伴白蛋白尿)，以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。 详见说明书。
【用法用量】非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。
【不良反应】非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症(14.0%)，其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。
【禁 忌】 • 对活性成份或任何辅料过敏。
• 与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。
• 患有Addison氏病。
【注意事项】1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。
2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)的患者应停止本品治疗。
3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。
4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。
5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】名 称：Bayer AG 注册地址：51368 Leverkusen, Germany
【生产企业】企业名称：Bayer AG 生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
【境内联系人】名 称：拜耳医药保健有限公司 注册地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010-59218282；400-810-0360（热线）
【境内责任人】名 称：拜耳医药保健有限公司 注册地址：北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：010-59218282【说明书版本】核准日期：2022年06月28日 修改日期：2025年02月12日 关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书。
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