你……腰疼吗?

不得不说,腰痛几乎好像是每个人步入衰老后的必经之路。想象一下,长时间坐在电脑前工作数小时,或者弯腰打扫卫生后猛地直起腰来的那一刻,甚至是长时间站立……确实都够让人难受的。

不过,近期有一则好消息,或许能一扫你对腰痛的忧愁:来自国外的一项研究发现[1],Senolytics药物(如o-香兰素和RG-7112)可以通过清除腰部的衰老细胞减少腰痛,同时还降低了椎间盘退化评分,提升了椎间盘体积,顺带改善骨密度



突然腰痛?原因多半得追溯到椎间盘。它由外层的纤维环(AF)和内层的髓核(NP)组成,作为脊柱重要的缓冲结构,主要起到缓冲压力、吸收震荡,以及保持脊柱的灵活运动性


图注:正常的椎间盘

而随着年龄增长,椎间盘也会逐渐退化,水分流失、胶原纤维断裂、蛋白多糖减少,导致脊柱力学失衡,还有大量堆积在椎间盘的衰老细胞,它们释放的SASP因子,除了引发慢性Y症,还能刺激脊髓中的胶质细胞与痛觉神经元,加倍放大疼痛信号[2-3]。


图注:椎间盘衰老过程[4]

没错,你的腰就开始疼起来了。


仔细观察了腰痛模型小鼠的腰椎后,科学家们发现,其下腰椎区域(L3-S1)的间盘退变程度远高于野生型小鼠,而位于上腰椎区域(T12-L3)的退化情况则相对较轻。更关键的是,在下腰椎这个退变重灾区,出现了衰老细胞的累积,以及异常增高的SASP因子释放量


图注:腰痛模型小鼠NP、AF区的衰老细胞显著增多,且SASP表达呈暖色(表明升高)

那愣着干啥,赶紧吃药止痛消Y?但是,传统药物只能做到缓解疼痛,无法解决腰痛的根本原因——椎间盘退变和Y症,更别说长期使用带来的副作用……还有其他办法吗?

要不看看在衰老领域大放异彩的Senolytic?


简单介绍下Senolytic,长话短说,它是一种专门用于清除人体内衰老细胞的药物[5]。它能通过扰乱细胞内的信号传导途径,抑制某些关键激酶的活性,诱导衰老细胞凋亡,从而清除它们。

目前,科学家们已经挖掘出多种Senolytic药物,比如Bcl-2抑制剂(像D+Q组合)、周期蛋白p53抑制剂RG-7112,还有漆黄素、姜黄素和o-香兰素等一众天然化合物。它们在实验室和动物实验中均十分出色,能显著清除衰老细胞,改善衰老指标。

本次,面对“腰痛”这个难缠的对手,科学家们选择了能溶解衰老椎间盘细胞的两大senolytic药物:天然的o-香兰素与合成的RG-7112。

结果出炉,单独使用任一种药物(o-香兰素或RG-7112),均能减少约40%腰痛模型小鼠椎间盘核髓(NP)和纤维环(AF)区域的衰老细胞。而且,两种药物联手效果更强,衰老细胞减少的比例额外再增25%~27%


图注:不同浓度o-香兰素与RG-7112对衰老细胞的影响(H表示高浓度,L表示低浓度)

毫无疑问,除了减少衰老细胞,o-香兰素与RG-7112这对新组合,还能在缓解腰痛、改善椎间盘与椎骨健康等方面,提供全方位的“保护”效果。(为方便描述,下述只说药物联用的情况,且用O+R代替)

高效抗Y

虽说Senolytic药物抗Y很常见,但这次为期八周的O+R联用,成功实现了对包括CXCL-1、CXCL-5、CXCL-9、CXCL-10、CCL-2、CCL-7、IL-1β、IL-6、TNF-α和VEGF-α等在内的十余种SASP因子的“一网打尽”,抑制它们的释放,缓解了椎间盘的局部Y症


图注:O+R能抑制衰老细胞中十余种SASP因子的释放(还是关注绿框)

缓解疼痛

Y症因子减少,最立竿见影的就是疼痛反应的降低,科学家们发现,小鼠腰部的轴向疼痛(由脊椎和周围组织引起的疼痛)与放射性疼痛(从疼痛源蔓延至全身的疼痛)均得到显著缓解,具体表现为握力增强,在尾部悬吊测试中的不适行为减少,还有对寒冷刺激的敏感性与机械性疼痛明显降低。


图注:O+R显著缓解小鼠腰部的轴向疼痛与放射性疼痛(重点关注绿色线段,越接近黑色的wt线表示效果越好)

改善椎间盘、骨微结构

除了缓解腰痛,使用O+R还能有效的改善小鼠的椎间盘健康,包括增加了约27%椎间盘体积,以及降低椎间盘的退变评分


图注:O+R缓解小鼠的椎间盘健康(HO+HR为联合处理)

此外,O+R的联用还改善了小鼠椎骨的骨微结构与皮质骨参数,包括提高85%的骨密度与47%的骨小梁数量,就连骨体积和惯性矩(与抗扭转、抗弯有关)等皮质骨参数,也同样得到改善


图注:O+R缓解小鼠椎骨的骨微结构与皮质骨参数(绿色柱子)

缓解疼痛相关神经免疫反应

既然说椎间盘突出会压到神经……那问题来了,恢复椎间盘功能后,神经现状如何?

直接来看:O+R处理后,与疼痛相关的神经肽CGRP、胶质纤维酸性蛋白GFAP和小胶质细胞标志物CD11b,它们的免疫反应均减少至60%左右。表明两者联用,能有效缓解衰老脊髓神经微环境与相关细胞活性的改变,缓解腰背痛。


图注:O+R显著缓解衰老细胞中神经的免疫反应(关注绿框)

看完上面的疗效,这o-香兰素与RG-7112联合,从清除衰老细胞,再到消Y缓解疼痛,最后到改善脊髓神经微环境,看似已经“包治百病”,不过,它的正式出道或许……还得要段时间,在此之前,我们还能怎么缓解衰老引发的椎间盘退化引发的腰痛?


除了药物治疗外,还可以试试用麦肯基疗法(McKenzie Method)[6]来缓解,这是一种广泛应用于脊柱疼痛管理的物理治疗方法,它能降低椎间盘内部压力,缓解神经压迫,同时调整脊柱节段位置,促使关节对位,减少局部水肿和Y症刺激








但是,坊间也有不少人觉得麦肯基疗法可能会加重椎间盘问题。就比如其中的腰椎后伸动作,它会对椎间盘造成挤压,可能把髓核挤出去,也可能把髓核挤回去。如果不清楚自己腰痛的具体原因,也可以在咨询专业的康复科医生,进行完整的评估后,再考虑是否进行麦肯基。

另外,做的时候最好还要根据突出的位置和大小进行分析选择动作(如果腰部放射痛反而扩散了,那还是果断停止比较好)。

时光派点评:

看起来O+R好处多多,但其实本文也暗藏了个小小的瑕疵:不同于天然成分o-香兰素,高剂量的RG-7112在A症治疗中可能会引发副作用(比如呕吐、腹泻、出血等等)……想把它用在治疗衰老相关的J病(如腰背疼痛),可能仍需进行更全面和长期的安全性评估。

相信不久的将来,也能有越来越多的Senolytics药物,能真真正正的“飞入寻常百姓家”。


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