疫苗前沿 | 一文读懂癌症疫苗：现状、挑战与未来

三、不同类型的癌症疫苗1.肽疫苗

肽疫苗生产简单、毒性低、特异性高，但免疫原性低、半衰期短，还存在 HLA 限制。短肽虽然能和 MHC-I 分子结合，但可能无法提供足够的共刺激信号，导致免疫无反应或耐受。不过，像 SurVaxM 这种针对存活素的肽疫苗，联合 GM - CSF 和替莫唑胺使用时，能延长新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期。

2.核酸疫苗

核酸疫苗包括 DNA 疫苗和 RNA 疫苗，它们能引发强烈的体液免疫反应。DNA 疫苗稳定、易于制造，但免疫原性和转染效率低，还有基因整合的风险。RNA 疫苗则具有安全性高、生产效率高的优点，但稳定性差、体内递送困难。mRNA 疫苗在新冠疫情期间大放异彩，在癌症治疗方面也展现出潜力，像 mRNA - 4157（V940）这种个性化疫苗，能有效降低黑色素瘤患者的复发或死亡风险。

3.病毒疫苗

病毒疫苗种类多样，包括致癌病毒疫苗、复制缺陷型病毒载体疫苗和溶瘤病毒（OVs）疫苗。致癌病毒疫苗多用于预防，像 HPV 和 HBV 的病毒样颗粒（VLP）疫苗已经在市场上广泛应用。复制缺陷型病毒载体疫苗，如 TG4010，能提高晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。溶瘤病毒疫苗则能选择性地在肿瘤细胞中复制并摧毁肿瘤细胞，同时激活免疫系统，像 T - VEC 就已获批用于治疗晚期黑色素瘤。

4.细胞疫苗

细胞疫苗主要有肿瘤细胞疫苗和 DC 疫苗。肿瘤细胞疫苗利用整个肿瘤细胞或其成分作为抗原，能克服 HLA 限制，但肿瘤细胞的免疫原性低，需要进行处理。DC 疫苗则能直接激活 T 细胞，效果显著，像 Sipuleucel - T 就延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总生存期。

5.新抗原疫苗

新抗原疫苗是癌症免疫治疗的前沿领域。它能针对肿瘤的特定突变，激发强大的免疫反应。像 Neovax 这种针对黑色素瘤患者的长肽新抗原疫苗，能诱导产生持久的记忆 T 细胞反应。新抗原疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，在很多试验中都取得了不错的效果。

四、癌症疫苗面临的挑战1.肿瘤的抵抗机制

肿瘤可不会乖乖等着被消灭，它会通过各种机制来抵抗癌症疫苗。从肿瘤自身来说，它可以改变细胞因子和趋化因子的表达，影响抗原呈递，还能通过突变来逃避免疫识别。肿瘤周围的微环境也很重要，里面的调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞会抑制免疫反应，帮助肿瘤细胞存活和转移。

2.临床效果的差异

虽然很多癌症疫苗在临床试验中能激发免疫反应，但大多数在大型 III 期试验中，还没能取得持久的反应或显著的临床疗效。这可能和肿瘤负荷高、免疫抑制性的肿瘤微环境有关，尤其是晚期或不可切除的肿瘤患者，治疗难度更大。

五、组合疗法带来新希望

为了提高癌症疫苗的疗效，研究人员尝试将其与其他治疗方法联合使用。化疗和放疗能缩小肿瘤体积，诱导肿瘤细胞死亡，释放出肿瘤抗原，还能增加 MHC 分子的表达，增强免疫反应。免疫检查点抑制剂和癌症疫苗联合使用，能重新激活疲惫的 T 细胞，提高免疫反应的强度，比如 nivolumab 与 ISA101 联合使用，能让 HPV 16 阳性实体瘤患者的反应率翻倍。此外，靶向疗法、单克隆抗体和小分子药物等与癌症疫苗联合，也能从不同角度抑制肿瘤生长，调节免疫反应。