近日，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋/宋林涛课题组，在国际肝脏病学期刊Hepatology在线发表题为Repression of the ERRγ-CYP2E1 pathway by fibroblast growth factor 4 mitigates alcoholic liver injury的研究成果。该研究系统阐明了成纤维细胞生长因子4（Fibroblast growth factor 4, FGF4）通过FGFR4-ERRg -CYP2E1信号轴发挥肝脏保护作用的分子机制，为酒精性肝病（Alcoholic liver disease, ALD）的精准治疗提供了潜在靶向策略。
ALD是由长期过量饮酒引起的肝脏损伤，其病理进程涉及脂肪变性 （Steatosis） 、酒精性肝炎 （Alcoholic hepatitis） 及肝硬化 （Cirrhosis） 的逐步演变。据世界卫生组织 （WHO） 最新统计数据显示，全球ALD患者已逾3.5亿。然而，目前临床治疗仍局限于戒断干预和有限的对症药物，存在疗效不稳定、肝纤维化不可逆等治疗瓶颈。因此，解析ALD分子病理机制并开发新型靶向疗法成为该领域的重要研究方向。
课题组通过分析酒精性肝炎患者肝活检样本及慢性酒精暴露小鼠模型，发现FGF4表达水平与该疾病严重程度呈显著正相关，提示其潜在保护作用。进一步，采用Cre-loxP系统构建肝细胞特异性Fgf4敲除小鼠模型，发现Fgf4缺失导致酒精诱导的氧化应激标志物、炎症因子、肝纤维化程度显著加剧；而重组FGF4蛋白治疗可显著改善上述病理指标。在机制研究中，课题组通过RNA-seq联合ChIP-seq分析，揭示FGF4通过激活FGFR4受体，磷酸化ERRγ，增强其泛素化水平，进而抑制CYP2E1转录活性。该一代谢酶调控网络的阐明，解释了FGF4减轻乙醇代谢副产物毒性损伤的分子基础。总之，本研究创新性地揭示了生长因子FGF驱动的ALD代谢酶调控网络，突破了传统抗氧化治疗的局限性；特别是，发现了FGF4可通过翻译后修饰调控实现CYP2E1的长效抑制，为开发非竞争性代谢酶抑制剂提供了新思路。
FGF4-FGFR4-ERRγ-CYP2E1信号通路调控酒精性肝损伤的机制模式图
温州医科大学李校堃院士、黄志锋教授和宋林涛特聘研究员为论文共同通讯作者，课题组博士后王璐瑶和博士研究生董文丽雅、范蕾，以及温州医科大学附属第一医院肝胆胰外科孔鸿儒为论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001282
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
会议资讯
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
