A+T(抗血管+靶向)模式是去化疗治疗策略中非常重要的手段，既往有基础研究表明同时阻断EGFR/VEGF通路，具有协同抗肿瘤活性，并延缓TKI耐药的发生。
EGFR通路和VEGF通路的cross-talk[1]
贝伐联合靶向药的临床前数据[2]
在JO25567、NEJ026、CTONG1509、RELAY研究中，A+T治疗模式均显著延长了患者的无进展生存时间（PFS），虽然OS未获益，但意义也非凡。FLARUA研究结果显示，奥希替尼相比一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）可以获得更好的PFS和OS收益（mPFS 18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46；mOS 38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799）。那么，奥希替尼联合抗血管治疗是否可以进一步延长EGFR阳性NSCLC患者的PFS和OS呢？
EGFR靶向治疗PFS获益对比
EGFR篇概要
A+T（1代靶向药）
贝伐单抗+EGFR-TKI
1.NEJ026研究：一线，联合组 vs 单药组，PFS为16.9 vs 13.3个月，OS无差异
2.CTONG1509研究(中国)：一线，联合组 vs 单药组，PFS为17.9 vs 11.2个月，21L858R、脑转移亚组获益显著
3.BEVERLY研究：一线，联合组 vs 单药组，PFS为15.4 vs 9.7个月，OS无差异
雷莫芦单抗+EGFR-TKI
4.RELAY研究：一线，联合组 vs 单药组，PFS为19.4 vs 12.4个月，OS无差异
阿帕替尼+EGFR-TKI
5.ACTIVE研究：一线，联合组 vs 单药组，PFS为13.7 vs 10.2个月，L858R亚组无获益
A+T（3代靶向药）
奥希替尼单药
6.FLARUA研究：奥希替尼 vs 1代靶向药，PFS为18.9 vs 10.2个月，OS为38.6 vs 31.8个月
贝伐单抗+奥希替尼
7.WJOG-8715L研究：II期，二线，联合组 vs 单药组，PFS为9.4 vs 13.5个月
8.一项研究：1/2期，一线，联合组PFS为19.0个月，既往单药数据为18.9个月
9.WJOG9717L研究：一线，II期，联合组 vs 单药组，PFS无差异
10.BOOSTER研究：II期，二线，联合组 vs 单药组，PFS、OS均无差异
雷莫芦单抗+奥希替尼
11.一项研究：II期，一线，联合组 vs 单药组，PFS为24.8 vs 15.6个月
A+T （1代靶向药）
JO25567、NEJ026
JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究【既往ECOG1594研究证实，单纯化疗已进入瓶颈期（紫杉醇+卡铂/顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂），中位OS在7.4-8.1个月】 ，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但ASCO2018年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026“完美”重现了II期JO25567研究数据，再次提示 一代EGFR-TKI的基础上联合贝伐单抗所带来的巨大PFS获益不能转化为OS的获益 。
NEJ026研究，一线使用贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T，112例，用药剂量：厄洛替尼150mg qd+贝伐单抗15mg/kg每3周一次）或单药厄洛替尼（114例）治疗晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者。ASCO2018公布了PFS，分别是16.9 VS 13.3个月（HR=0.605）。
ASCO2020公布了OS。结果显示， 两组的中位OS分别是50.7 VS 46.2个月（HR：1.00；95%CI，0.68至1.48），虽然A+T组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异 。另外，进展后两组分别有25.9%（联合组）及23.2%（单药组）在二线接受奥希替尼治疗，中位PFS2分别为28.6 VS 24.3个月，差异同样无统计学意义。
ARTEMIS (CTONG1509)
CTONG1509研究[3]是吴一龙教授牵头，由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs厄洛替尼单药在中国晚期EGFR突变NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照的III期临床研究（总共纳入311名）。主要研究终点是独立评审的PFS。
ARTEMIS-CTONG 1509研究设计
总体研究设计与既往A+T研究相似，本研究结果A+T组中独立评审的mPFS达17.9个月，单药组mPFS为11.2个月（HR0.55，p＜0.001）。预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、基线有脑转移or无脑转移、19del or 21L858R。但遗憾的是，在OS方面，A+T的联合用药并未有所突破，但目前仍有近半数患者在继续研究，OS上的突破值得我们继续期盼。
其中19del患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.62；L858R患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.50，结果上看L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，PFS高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。另外A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。
安全性：研究者进一步评估了该研究的安全性。在联合用药组和单药组，发生的最常见不良反应均为皮疹。整体来看，联合用药组队列约54.8%的患者出现了3级及以上的不良反应，而单药组仅26.1%。重要的是，联合用药组共38名患者（24.2%）因不良反应停用了贝伐单抗，其中最常见的事件为蛋白尿（n = 16）。
耐药机制：最后，研究者收集了治疗进展的患者的cfDNA样本（联合用药组n = 27，单药组n = 31）。测序结果表明，25名患者（联合用药组11名、单药组14名）携带热点突变。在肿瘤进展时，57%的患者被观察到已知的耐药机制（如EGFR T790M、癌基因融合等）。重要的是，联合用药组52%的患者的进展机制未知，而单药组仅36%。作者进一步精细分析了EGFR突变在治疗期间的动态变化，发现双药联用组和单药组的EGFR突变情况几乎相似，表明联用贝伐珠单抗不会对EGFR 的动态改变产生较大影响。
耐药机制（联合组 vs 单药组）
BEVERLY研究
BEVERLY研究：是一项意大利非营利、随机、开放标签、多中心 III 期试验，旨在评估“贝伐单抗+厄洛替尼”与厄洛替尼作为一线治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC的疗效。 【在 NEJ026 和 CTONG1509研究中，将厄洛替尼联合贝伐单抗可延长 PFS，但非亚洲人群可用数据有限。】 （2021ESMO，1207O）
研究方法：符合条件的180名患者按照1:1被随机分配到厄洛替尼组（每天150毫克）或厄洛替尼+贝伐单抗组（15mg/kg q3w），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。并根据ECOG PS评 和突变类型（ex19 缺失、ex21 L858R、其他）等进行分层分析。主要终点研究者和BICR评估的PFS 。
19del、L858R亚组无差异
研究结果：主要是女性（63.8%），从不吸烟者（51.9%），ECOG PS 0-1（98.1%），中位年龄 66（IQR 59-73）；55% 的患者有 ex19Del 和 41% 的 L858R 突变。中位随访31个月， 联合组、单药组PFS分别为15.4 、9.7个月（p=0.01）。OS分别为33.3、22.8个月 （p=0.132） 。安全性方面，联合组出现颅内出血导致死亡患者1例。高血压（任何级别：49% vs 18%；3级以上：24% vs 5%）、皮疹（3级以上：31% vs 14%）、血栓栓塞事件（任何级别：11% vs 4%），以及蛋白尿（任何级别：23% 对 6%）。
RELAY研究
2019ASCO年会，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的RELAY研究以口头汇报的形式进行了展示。2019-10-4文章全文发表于《Lancet Oncol》上[4]。该项研究旨在探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。 研究共分为三部分： A 部分为 1b 期单臂试验，探索安全剂量； B 部分为随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验； C 部分为针对亚裔人群的单臂、探索性试验。本次主要报告 B 部分的结果。
研究结果：2016-1-28至2018-2-1期间，共纳入449例患者入组，数据截止时经过20.7m中位随访， 雷莫芦单抗组PFS达19.4个月，而安慰剂组PFS为12.4个月 （HR=0.59，p＜0.001），预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、19del or 21L858R。
安全性方面：两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%，两组分别有10%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调整，其中联合治疗组导致剂量调整最常见不良反应是蛋白尿8%。耐药后，两组T790M突变发生率发生率分别为43%和47%，无显著统计学差异。
2024年11月，JTO报道了意向治疗（ITT）人群的最终总生存期结果，两个治疗组的 OS 持续时间相似，OS 没有显着改善。
ACTIVE研究
ACTIVE研究[5]：探索吉非替尼（250mg qd）联合阿帕替尼（500mg qd）一线治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效与安全性。研究结果显示，单药组和联合治疗组的中位PFS分别为10.2 vs 13.7个月(HR=0.71，p=0.02)。亚组分析：阿帕替尼联合治疗组在多数亚组中PFS收益更优，虽然部分无统计学差异；在EGFR 19del突变中阿帕替尼联合治疗延长PFS（HR=0.67）， 但在L858R突变亚组中PFS收益无统计学意义 （HR=0.72）。另外，事后分析中，对TP53突变患者PFS收益更倾向于与A+G组。
PFS
亚组分析
安全性：≥3级TEAE37.7%vs84.1%；其中阿帕替尼联合治疗组中≥3级TEAE最常见的是高血压（46.5%）和蛋白尿（17.8%）。
A+T （3代靶向药）
WJOG-8715L研究[6]：这是一项II期随机对照研究，观察奥希替尼与贝伐单抗联合后线治疗T790M阳性患者的疗效 （二线治疗） 。共纳入81例患者，联合治疗组和奥希替尼单药组分别入组40例和41例患者。但多个参数均是在联合治疗组更差。中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为9.4个月和13.5个月 (HR1.44, 95%CI, 1.00-2.08, P=0.20)，也就是说，在奥西替尼治疗的基础上联合贝伐单抗治疗，竟然将疾病的进展风险提高了将近1.5倍。两组的OS数据相似，分别为未达到和22.1个月(P=0.96)，仅ORR在联合治疗组更优，两组分别为68%和54%。
PFS
OS
一项研究[7]：一项1/2期临床研究，这项研究探索的是一线奥希替尼联合贝伐单抗的疗效及安全性 （一线治疗） 。研究共纳入49例患者，中位PFS仅仅为19.0个月，虽然没有设置对照组，但是，基于FLAURA研究我们知道，一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，即使奥希替尼单药的PFS也达到了18.9个月，而联合贝伐单抗在数据上似乎并没有实质性提高。另外，研究提示在第6周仍检测到EGFR突变ctDNA与较短的中位PFS、OS相关。
ctDNA与OS、PFS
WJOG9717L研究：一项II期、开放标签、随机试验，旨在比较“奥希替尼联合贝伐珠单抗”与奥希替尼单药治疗初治晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者的临床疗效。（2021ESMO，LBA44）
研究方法：入组未经治疗晚期非鳞NSCLC；EGFR敏感突变（Del19 或 L858R）；没有有症状的脑转移患者。122例符合条件的患者以1:1的比例随机接受奥希替尼（80 mg，QD）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，Q3W）（OB 组）或奥希替尼单药治疗（O组），并根据性别、分期和EGFR突变状态进行分层分析。主要研究终点是PFS，假设OB组和O组的中位PFS分别为27和18个月，计划样本量为120，随访2年。
研究结果：2018年1月至2018年9月期间，共招募122例患者（OB组，61例；O组，61例）。在中位随访19.8个月时， OB组和O组患者的中位PFS分别为22.1个月和20.2个月，风险比（HR）为0.862（60% CI，0.700-1.060；95% CI，0.531-1.397；p=0.213）。 在亚组分析中，既往有吸烟史（HR 0.481）和19外显子缺失患者 (HR 0.622) 在OB组中显示出更好的PFS趋势。OB组的客观缓解率为82%，O组为86%。OB组和O组分别有34例（56%） 和29例患者（48%）发生3-4级不良事件。在OB组中经常可以观察到任意级别甲沟炎、痤疮样皮疹、高血压、鼻衄和蛋白尿。两组中各有1例患者出现3级肺炎。
BOOSTER研究[8]：是一项开放标签、II期、随机对照临床研究。纳入患者分别接受奥希替尼（80mg qd）联合贝伐珠单抗（15mg/kg q3w）或奥希替尼单药治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS。由2017年5月至2019年2月，纳入155例患者随机分组接受奥希替尼＋贝伐珠单抗（n=78）或奥希替尼单药治疗（n=77）。中位随访时间为34个月。
研究结果：PFS（奥希替尼＋贝伐珠单抗 vs 奥希替尼）：15.4个月 vs 12.3个月，HR=0.96，95% CI 0.68-1.37，P=0.83；mOS：24.0个月 vs 24.3个月，HR=1.03，95% CI 0.67-1.56，P=0.91；ORR：55% vs 55%。亚组分析：吸烟史与治疗的PFS和OS显著相关（校正P=0.0052和0.029）；≥3级治疗相关AEs：47% vs 18%。结果显示奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR（敏感突变合并T790M突变）晚期NSCLC患者不能延长OS和PFS。
一项研究(奥希替尼+雷莫芦单抗)[9]：一项II期多中心随机临床研究，研究纳入携带19del或21L858R突变转移性非小细胞肺癌患者，无症状或稳定的脑转移患者允许入组。患者既往不允许接受EGFR-TKI或抗血管生成治疗，但允许接受化疗。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为雷莫卢单抗(10mg/kg，静脉，每3周一次)联合奥希替尼(80mg，口服，每日一次)或单纯奥希替尼治疗。主要研究终点为PFS。
在首次数据分析时，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为24.8个月和15.6个月（HR=0.55，P=0.023），客观缓解率（ORR）分别为76.3%和80.4%。疾病控制率（DCR）分别为96.8%和95.7%，总生存期（OS）数据尚未成熟。
两组全因任何级别不良反应发生率分别为100%和98%，没有治疗相关的死亡事件出现。3度以上治疗相关不良反应发生率分别为53%和41%，因不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为9.7%和8.7%。不良反应谱与单药应用时类似。
小 结
1.A+T（1代靶向药）：多项III期研究提示一代EGFR-TKI+贝伐单抗[一线治疗而非二线]所带来的巨大PFS获益不能转化为最终的OS获益 （CTONG1509，目前数据OS也无差异） 。另外，2020ASCO年会，一项纳入5项研究共计1230例患者的荟萃分析同样发现，联合抗血管生成治疗可以给患者带来PFS的获益（HR=0.59，95%CI: 0.51-0.69, P＜0.01），但这一巨大获益未能转化为OS的获益（HR=0.90，95%CI：0.68-1.19, P= 0.45）(摘要号：9569)。PS：对特定患者而言，PFS延长意义也非凡。
2.A+T（3代靶向药）：EGFR阳性患者使用奥希替尼单药取得了不错的PFS以及OS，但根据现有循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并不能带来进一步的获益。
3.改变抗血管药物是否可以获益？安罗替尼是小分子血管靶向药物，单药有效是其与贝伐珠单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海市胸科医院正牵头进行安罗替尼和厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布，也期望这一研究可以打破目前联合血管靶向未改变OS的情况，为患者带来获益。
参考资料
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[2]Naumov GN, Nilsson MB, Cascone T, et al. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2009 May 15;15(10):3484-94. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2904.
[3]Zhou Q, Xu CR, Cheng Y, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell. 2021 Jul 20:S1535-6108(21)00382-2. doi: 10.1016/j.ccell.2021.07.005.
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[7]Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 1;6(7):1048-1054. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1260.
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[9]Le X, Patel JD, Shum E, et al. A Multicenter Open-Label Randomized Phase II Study of Osimertinib With and Without Ramucirumab in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naïve EGFR-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (RAMOSE trial). J Clin Oncol. 2024 Oct 8:JCO2400533. doi: 10.1200/JCO.24.00533.
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