前言
原发性肺癌中的非小细胞肺癌（NSCLC）伴有脑转移（BM）在晚期病例中占比高达30-64%，是常见的高恶性肿瘤之一。治疗NSCLC BM的主要方法包括全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、靶向治疗（TT）和免疫治疗（IT）。与WBRT相比，SRT因其精度更高、副作用更少等优点而被广泛采用，尤其适合用于≤4个BM的患者。最近的研究还探索了SRT对≥15个BM患者的疗效。此外，由于其能通过多种机制增强抗肿瘤免疫反应，SRT与IT的联合应用成为新趋势。然而，血脑屏障（BBB）限制了一些全身性药物的效果，尽管如此，EGFR-TKI如奥希替尼已被证实对NSCLC BM有效，能够显著延长生存期并降低死亡风险。近期一项发表在Strahlentherapie und Onkologie杂志的研究探讨了SRT联合IT和靶向治疗（TT）在NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性。医脉通将研究整理如下，以飨读者。
研究方法
该研究回顾性分析了2020年2月至2024年3月在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院诊断为NSCLC相关脑转移的645例患者数据（表1），最终纳入266例患者（图1），共501个脑转移病灶。患者根据治疗方式分为四组：单独SRT、SRT联合IT、SRT联合第三代EGFR-TKIs、SRT联合IT和TT。
表 1 不同组患者特征
图1.患者的排除标准
研究的主要终点为1年无进展生存期（PFS），次要终点包括颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）。
研究结果
该研究初始纳入266例NSCLC BM患者，根据治疗方法分为四组：单独SRT治疗（73例，27%）、SRT联合免疫治疗（IT）（65例，24%）、SRT联合靶向治疗（TT）（62例，23%），以及SRT联合IT和TT治疗（66例，25%）。从首次诊断BM到开始治疗的中位时间为1个月（范围0-9个月）。在病灶特征方面，501个病灶中有42个病灶体积大于10cc。此外，研究排除了病理类型不匹配、无免疫或靶向药物使用记录、以及失访的患者。值得注意的是，在SRT联合IT和TT治疗组内，两个亚组（一线接受IT和TT联合治疗，以及先口服TT再进行IT）之间的复发率没有显著差异（P = 0.059）。
在本研究中，纳入的266例NSCLC BM患者，其中42%（113例）出现颅内进展，76例（67%）在1年内复发。这些复发病例中，64.5%（49例）发生在远处部位而非照射区域。各治疗组的中位随访时间分别为：单独SRT组10.50个月，SRT联合IT组13.50个月，SRT联合TT组13.75个月，SRT联合IT和TT组14.75个月。12个月的PFS率分别为：单独SRT组49.73%，SRT联合IT组65.89%，SRT联合TT组78.05%，SRT联合IT和TT组80.76%(图2)。对于局部放疗范围，四组的1年PFSv分别为77.89%、88.75%、88.01%和91.97%（图3）。对于新发颅内远处病灶，SRT联合IT和TT组显示出最高的1年PFS（87.81%），显著优于其他三组（P值分别为0.039、0.258、0.024）（图4）。
图2.颅内 PFS
图3.局部 PFS
图4.远处颅内 PFS
单独SRT组中，5%的患者在中位8.9个月时达到CR；SRT联合IT组中，12%的患者在中位6.25个月时达到CR；SRT联合TT组中，24%的患者在中位8.2个月时达到CR；而SRT联合IT和TT组中，26%的患者在中位14个月时达到CR，显示出最长的CR时间。各组的IORR分别为：单独SRT组32%（95% CI：21-42）（图5a），SRT联合IT组46%（95% CI：34-59）（图5b），SRT联合TT组58%（95% CI：45-71）（图5c），SRT联合IT和TT组61%（95% CI：49-73）（图5d）。其中，SRT联合IT和TT组不仅拥有最高的IORR（表2），而且相比于其他组别，这种联合治疗方法显著提高了肿瘤的缓解率，表明联合治疗对提高颅内病灶的缓解效果最为显著。图 6 提供了在最后一次随访时记录 CR 的患者的图像。
图5.颅内肿瘤的客观缓解率
表2.BICR评估的不同治疗的 BM 反应
图6.实际案例
研究中，颅内疾病控制率（IDCR）定义为治疗后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）的颅内病变比例。结果显示，单独SRT治疗组的IDCR为44%（95% CI：32-55），SRT联合IT治疗组的IDCR为52%（95% CI：40-65），SRT联合TT治疗组的IDCR为66%（95% CI：54-78），而SRT联合IT和TT治疗组的IDCR最高，达到71%（95% CI：60-82）。各组间对比发现，SRT联合TT和SRT联合IT及TT组的IDCR显著高于单独SRT组和其他联合治疗组，尤其是SRT联合IT和TT组显示出最高的IDCR（表2）。
安全性分析中，入组患者在SRT后的前3个月内每月进行一次脑部MRI检查，之后每3个月一次，以监测治疗反应和放射性副作用（表3）。尽管四组间的放射性坏死总体发生率无显著差异，但SRT联合IT和TT组报告了3例严重的放射性坏死病例（P = 0.026），而其他组未出现此类严重病例。此外，各组间1-2级不良反应的发生率存在显著差异，≥3级不良反应也显示出明显区别。
表3. 辐射相关不良反应
研究结论
本回顾性研究对比了单独SRT、SRT联合IT或TT，以及SRT联合IT和TT在NSCLC BM患者中的疗效和安全性。结果显示，SRT联合IT、TT及两者联合使用均能有效减少远处颅内转移，且SRT独立提供了良好的局部控制。尽管如此，仅在SRT联合TT和SRT联合IT与TT组中观察到统计学上显著的远处颅内PFS改善（分别为P=0.024和P=0.015）。安全性方面，SRT联合第三代EGFR-TKI表现出良好的耐受性，但SRT联合双联药物治疗组出现较多的≥3级不良反应，可能与较大剂量的SRT和药物累积毒性有关。总体而言，SRT联合IT或TT提高了对远处颅内肿瘤的控制，同时保持了较好的安全性，但需要进一步的大规模研究来优化辐射剂量，以制定个体化治疗方案。对于局部照射部位的控制，各组间未见显著差异，这可能是由于局部复发患者数量较少所致。
参考文献：
Tao X, Gao Q, Chen Y, Cai N, Hao C. Efficacy and toxicity of stereotactic radiotherapy combined with third-generation EGFR-TKIs and immunotherapy in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer. Strahlenther Onkol. 2025 Feb 26. doi: 10.1007/s00066-024-02360-1.
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