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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征包括大脑中β-淀粉样蛋白沉积、神经元内tau蛋白形成的纤维缠结等。在AD病理出现的同时，AD患者脑内神经元的活性并非单纯地下降，反而通常还会出现异常的兴奋与抑制失衡，这种异常的神经元兴奋性被认为是导致神经元损伤的关键机制，驱动了AD相关的神经退行性病变发生。然而，AD脑内神经元异常兴奋性的发生机制尚不明确，这也是该领域公认的重要谜团之一。
近日，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇教授团队在《神经元》（Neuron）期刊发表研究，解决了这项重大科学难题。β-分泌酶（BACE1）是一种与AD病理密切相关的蛋白酶。这项研究鉴定出BACE1的新底物——GABA A 受体（GABAAR）β亚基，并且发现正是AD患者脑内升高的BACE1过度切割GABAAR β亚基，导致GABAAR这一抑制性神经递质受体功能受损，促进了神经元过度兴奋，最终加剧淀粉样斑块沉积和认知功能障碍。
为了深入解析AD神经元过度兴奋的原因，研究团队采用了能够模拟AD患者淀粉样斑块病理特征的APP23转基因小鼠模型。APP23小鼠在3月龄时出现空间记忆障碍；6-9月龄开始形成淀粉样斑块。
研究显示，在3月龄时，尚未出现淀粉样斑块的APP23小鼠海马齿状回颗粒细胞已经表现出显著的过度兴奋，这一现象与GABAAR介导的抑制性电流减少密切相关。而在12月龄时，AD小鼠的颗粒细胞中神经元依然过度兴奋。这与在AD病人脑内观察的现象一致，说明神经元异常兴奋性在AD发生的早期已经存在。
此前的研究证据表明，GABAAR功能受损可能会促进神经兴奋过度和认知障碍，包括AD和癫痫。在最新研究中，作者分析了小鼠和AD患者脑组织中GABAAR不同亚基及BACE1的表达水平，发现GABAAR β1/2/3亚基的减少可能是导致脑内抑制性电流功能损伤的机制。
下一个问题自然是，这些减少的亚基去哪了？研究团队在AD患者以及APP23小鼠脑内均观察到了GABAAR β1/2/3亚基的片段，这提示作者，其减少可能由异常的蛋白酶切割所导致。
更进一步，研究团队发现，切割淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的关键蛋白酶BACE1，正是切割GABAAR β亚基的蛋白酶。AD病人脑内的BACE1上调，导致GABAAR β亚基的过度切割，损伤了其介导的抑制性电流。由此，这一工作首次证实了BACE1在调控神经元兴奋性中的直接作用。
图片来源： 123RF
为进一步探讨神经元异常兴奋性病理意义，研究团队构建了一种无法被剪切的GABAAR β3亚基突变体亚型。在APP23小鼠海马中表达这种突变亚型后，研究团队发现小鼠颗粒细胞的过度兴奋得到了显著改善，其海马区的淀粉样蛋白斑块面积减少了84%，空间记忆能力也恢复至接近正常水平。
这组实验表明，靶向BACE1对GABAAR β亚基的剪切，能够改善神经元异常兴奋，并助于缓解AD的病理进展。
▲研究示意图（图片来源：原始论文[1]）
由此，该研究不仅首次揭示了AD病人脑内神经元兴奋性的发生机制，即BACE1对 GABAAR β亚基的异常剪切作用，损害了神经元的抑制性功能，导致了AD神经元兴奋性的发生，还揭示了早期干预神经元过度兴奋可能在 AD 的预防和治疗中具有重要意义。
中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心特任副研究员毕丹蕾和包红为论文共同第一作者，申勇教授、毕丹蕾副研究员和高峰副研究员为共同通讯作者。该研究得到基金委、中国科学院和科技部的资助。
原始论文：
[1] D.L. Bi, H. Bao et al., BACE1-dependent cleavage of GABAA receptor contributes to neural hyperexcitability and disease progression in Alzheimer’s disease. Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.01.030
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