题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
衰老，是一个复杂、多阶段、渐进的过程，发生在生命的整个过程。大脑衰老与多种退行性过程相关，如葡萄糖低代谢、脑萎缩、脑血管疾病、β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积等。
然而，尚不清楚大脑的衰老过程是遵循线性或者非线性轨迹，以及大脑的衰老过程中是否存在一个“关键窗口期”，而在这个“关键窗口期”进行干预，是否对预防认知衰退最为有效。
2025年3月3日，纽约州立大学石溪分校的研究人员在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇题为" Brain aging shows nonlinear transitions，suggesting a midlife “critical window” for metabolic intervention "的研究论文。
研究显示，大脑衰老是一个非线性过程，在44岁时开始加速衰老，在67岁时衰老速度最快，到90岁时趋于平稳。
此外，在“关键窗口期”进行酮代谢干预可以逆转大脑衰老的影响，在40-59岁之间进行干预，效果最佳，例如禁食、低碳饮食、酮补充剂等。
图：参考文献
在这项研究中，研究人员整合了四个大型数据集的MRI数据，共有19300名参与者，分析了大脑衰老的轨迹，并分析了代谢、血管和炎症生物标志物与大脑衰老轨迹的关系，以及代谢干预是否能逆转大脑衰老。
结果发现，大脑网络的稳定性随年龄增长而降低，且这种变化呈非线性，44岁左右是网络不稳定的起始点，在67岁时衰老速度最快，到90岁时趋于平稳。
此外，44岁左右时大脑衰老的开始与胰岛素抵抗的增加相关，67岁时衰老速度最快与血管变化相关。
通过比较代谢、血管和炎症标志物发现，代谢变化始终先于血管和炎症变化。
大脑衰老的轨迹，代谢变化是主要因素（图：参考文献）
进一步基因表达分析发现，与神经元胰岛素抵抗相关的基因（如GLUT4和APOE）与大脑衰老模式显著相关，而与炎症或血管功能相关的基因未见显著相关性。
值得一提的是，基因分析还发现，神经元酮转运蛋白MCT2，是一种潜在的保护因素，表明增强大脑利用酮的能力可能有益于大脑。
随后，研究人员进行了一项干预研究，共纳入101名参与者，他们分别处于衰老轨迹不同阶段，分析了酮代谢干预对大脑网络稳定性的影响。
结果发现，与葡萄糖不同，酮类药物能有效稳定衰老的大脑网络，但其效果在不同年龄存在显著差异。
具体来说，酮代谢干预对年轻人（20-39岁）的具有中等益处，对中年人（40-59岁）的益处最大，对老年人（60-79岁）效果最弱，还不到最年轻人的一半。
这表明，中年时期（40-59岁）是代谢干预的“关键窗口期”，此时神经元代谢应激尚未导致不可逆损伤，而当大脑衰老速度最快时，酮类药物的影响就会大大减弱。
酮代谢干预逆转大脑衰老，40-59岁干预最佳（图：参考文献）
研究人员指出，当出现年龄相关的认知能力下降症状时，为时已晚，而在40岁时进行代谢干预可能是最有效的，包括禁食、低碳饮食、酮补充剂等。
研究人员强调，从公共卫生的角度来看，研究结果可以为新的筛查指南和预防方法提供参考，中年时期发现大脑中胰岛素抵抗的增加，再加上有针对性的代谢干预，可能会大大延缓数百万人的认知衰老。
综上，研究表明，大脑衰老是一个非线性过程，并存在一个“关键窗口期”，在40-59岁之间进行代谢干预可能对预防认知衰退最为有效。
参考文献：
https://doi.org/10.1073/pnas.2416433122
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