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撰文： 海军军医大学 鹌鹑
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
干细胞外泌体在改善睡眠障碍方面的研究近年来取得了一些重要进展，主要通过调节神经递质、昼夜节律基因和炎症反应等机制实现。今日分享一则与干细胞外泌体改善睡眠相关的文献。
研究发现，间充质干细胞外泌体通过调节神经炎症和突触功能，对睡眠剥夺引起的精神性障碍具有治疗潜力。
（1） 间充质干细胞外泌体可减轻睡眠障碍引起的焦虑行为
（2） 间充质干细胞外泌体可减弱睡眠剥夺引起的认知障碍
（3） 间充质干细胞外泌体可增加触突关键蛋白的表达
（4） 间充质干细胞外泌体可减轻睡眠剥夺引起的海马区神经炎症
睡眠问题已经是个全球性的大健康难题，大约每3个成年人中就有1个人睡不好觉。比如晚上睡不着、睡觉时间不规律或者睡觉时会呼吸暂停等。
长时间睡不好，不仅会让人的记忆力、思考能力变差，还可能会增加得老年痴呆、帕金森病神经退行性疾病，以及糖尿病、心脏病这些代谢和心血管方面疾病的风险。
以前常用的一些治睡眠的药，比如苯二氮䓬类的，虽然能暂时让人好睡点，但存在依赖性和副作用风险。
近年来，干细胞外泌体（Extracellular Vesicles, EVs）因其独特的生物学特性——包括穿透血脑屏障、携带多种生物活性分子及低免疫原性——成为睡眠医学领域的研究焦点。
从生物学角度去理解：人为什么会出现睡眠障碍呢？
睡眠问题其实有很多种，比如老睡不着的失眠症、睡觉时会呼吸暂停的综合征，还有睡觉时间被打乱的昼夜节律失调等等。
这些问题的原因复杂，跟大脑里的一些化学物质不平衡（比如5-羟色胺、γ-氨基丁酸）、压力反应系统过度激活（就是下丘脑-垂体-肾上腺轴，简称HPA轴），还有神经炎症都有关系[1]。
1. 神经炎症与突触可塑性损伤
睡眠剥夺通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎因子（如TNF-α、IL-1β），引发海马区神经炎症，进而导致突触可塑性相关蛋白（PSD95、BDNF）表达下降。
2. 氧化应激与线粒体功能障碍
睡眠障碍加速活性氧（ROS）积累，破坏线粒体电子传递链，引发能量代谢失衡。
临床研究表明，睡眠障碍是阿尔茨海默病（AD）的早期生物标志物之一。AD患者脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除依赖睡眠期间的脑脊液循环，睡眠剥夺会加速Aβ沉积。类似地，帕金森病（PD）患者因快速眼动睡眠期障碍，导致多巴胺能神经元进一步退化。
干细胞外泌体：调节神经炎症，对改善失眠有帮助
干细胞外泌体因其天然载药能力、低免疫原性和血脑屏障穿透性，成为改善理想候选。外泌体是直径30-150 nm的纳米级囊泡，携带蛋白质、mRNA、miRNA等生物活性分子。间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体（MSC-EVs）具有抗炎、促血管新生和神经保护功能。
近期，发表于《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》的研究表明，脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）外泌体通过调节小鼠的神经炎症和突触功能，对睡眠剥夺引起的精神性障碍具有治疗潜力[4]。
该篇文献证实人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）外泌体可显著上调海马区HSP70表达，并通过抑制TLR4/NF-κB通路降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）水平，缓解睡眠剥夺小鼠的神经炎症。
（1）间充质干细胞外泌体可减轻睡眠障碍引起的焦虑行为
作者研究了热休克预处理的人脐带间充质干细胞（hUC- MSCs）衍生的外泌体对小鼠睡眠剥夺引起的焦虑样行为的潜在治疗效果。
结果显示，通过增加行走距离、繁殖次数、在开放臂中花费的时间，以及进入开放臂的条目证实，接受热休克处理的人脐带间充质干细胞外泌体显著减轻了睡眠剥夺引起的焦虑样行为。
图片引用自文献4
（2）间充质干细胞外泌体可减弱睡眠剥夺引起的认知障碍
在这项研究中，研究人员调查了热休克预处理的人脐带间充质干细胞衍生的外泌体对小鼠睡眠剥夺引起的认知障碍的潜在治疗效果。在这个测试中，新臂停留时间和自发交替次数被用作认知功能的指标。
图片引用自文献4
（3）间充质干细胞外泌体可增加触突关键蛋白的表达
作者收集了海马组织进行蛋白质分析，检测了关键突触可塑性相关分子——即突触后密度蛋白95（PSD95)和脑源性神经营养因子（BDNF）的蛋白表达。研究结果表明，用热休克预处理的hUC-MSCs衍生的EVs治疗导致PSD95 （p=0.017）和BDNF（p=0.002）的表达显著增加。
图片引用自文献4
（4）间充质干细胞外泌体可减轻睡眠剥夺引起的海马区神经炎症
研究人员使用ELISA检测了海马区肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白细胞介素-10的蛋白水平。进一步证明其可通过抑制TLR4和p 65的表达，抑制小鼠海马区的剥夺性神经炎症。
图片引用自文献4
小结
干细胞外泌体，就像是小小的“智能信使”，能够通过多种方式帮助调节大脑里的炎症、记忆连接的修复和对抗身体里的“锈”（氧化应激），这为治疗睡眠问题提供了新的思路。不过，要把这些“智能信使”用到临床上，还面临着一些技术上的难题，比如怎么大量地、标准地生产干细胞外泌体，如何做好质量控制、如何设计临床方案等。
除此之外，未来的研究还会结合多种技术手段和分析方法，以及与其他技术方法一起使用，来提高效果。随着科学家们对基础研究和临床治疗的结合越来越紧密，干细胞外泌体有可能变成新一代的“智能纳米药物”，为改善睡眠医学带来全新的面貌。
1. Patel D, Steinberg J, Patel P. Insomnia in the Elderly: A Review. *J Clin Sleep Med*. 2018;14(7):1017-1024. doi:10.5664/jcsm.7172 .
2. Lo YJ, Mishra VK, Lo HY, Dubey NK, Lo WC. Clinical Spectrum and Trajectory of Innovative Therapeutic Interventions for Insomnia: A Perspective. Aging Dis. 2023 Aug 1;14(4):1038-1069. doi: 10.14336/AD.2022.1203. PMID: 37163444; PMCID: PMC10389812.
3.王亚莉,齐江彤,崔玉华,等.静脉输注人脐带间充质干细胞治疗慢性失眠的临床观察[J].中国临床心理学杂志,2017,25(02):378-381+385.DOI:10.16128/j.cnki.1005-3611.2017.02.040.
4.Yiqin Lin,Zhen-Ming Kang,Che Su, et al. Extracellular vesicles containing upregulated HSP70 from heat shock pretreated human umbilical cord mesenchymal stem cells ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development. 2024;0 (0):101207-101207. doi:10.1016/j.omtm.2024.101207
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