Nature：人类DNA的快速进化让我们拥有了最强大脑，但也带来了自闭症等脑部疾病

撰文丨王多鱼

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们人类拥有复杂的语言能力，创造了灿烂的文明，人类的大脑是如何进化出远超地球上其他生命的强大能力？

实际上，人类（Homo sapiens）与黑猩猩（Pan troglodytes）在基因组序列上的相似性高达 99%，而二者之间在表型上，尤其是大脑功能上差异显著。之前的研究显示，蛋白编码基因的差异并不能完全解释物种间的特异性，这提示了我们，决定人类特性的关键可能隐藏在非编码区。

答案可能就在特殊的DNA中。加州大学旧金山分校的科学家发现，人类染色体的某些部分以极快的速度进化，使我们在大脑发育方面比猿类更有优势。但它也可能使我们面临罹患人类大脑疾病的风险。

2025 年 2 月 26 日，加州大学旧金山分校沈音教授团队（崔勰奎博士和杨晗博士为共同第一作）在Nature期刊发表题为：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究论文。

该研究解析了人类加速进化区域（HAR）在转录调控中的作用（作为增强子）及其对大脑神经元进化与发育的意义。该研究表明，HAR 以惊人的速度加速进化，这使得我们人类在大脑发育方面比非人灵长类动物更有优势，但这也可能使人类面临独特的大脑疾病风险。

在这项最新研究中，研究团队聚焦于染色体上的人类加速进化区域（Human Accelerated Regions，HAR）。我们的基因组中有着数千个 HAR，这是一类短小且在哺乳动物中高度保守基因组序列，这是人类与黑猩猩从进化上分开以后进化最快的区域，典型的 HAR 进化速度比哺乳动物（包括非人灵长类动物）的预期进化速度快 10 倍。

HAR 在神经发育基因附近的候选调控区域富集，提示它们在基因调控中发挥作用。然而，HAR 的靶基因和对人类大脑发育的功能贡献在很大程度上仍不明确。

研究团队探索了 HAR 在来自人类和黑猩猩细胞系的 iPSC 分化的神经元中的作用。人类和黑猩猩的基因组的相似性高达 99%，该研究发现，HAR 构成了这 1% 的差异中的很大一部分，这些 HAR 的差异导致在培养皿中的人类和黑猩猩神经元产生截然不同的结果——人类神经元能够长出了多个神经突，这些细长的突起有助于神经细胞传递和接收信号，而黑猩猩神经元只长出了单个神经突。而当人类的 HAR 敲入黑猩猩神经元时，这些黑猩猩神经元生长出了更多的神经突，变得接近人类神经元。然而，这些变化也可能导致神经发育障碍（例如自闭症），这突出了人类大脑精华的微妙平衡。

具体来说，研究团队筛选出了 20 个人类 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用单细胞 CRISPR 干扰（CRISPRi）技术进行功能表征，并验证了这些序列具有物种特异性的基因调控作用。

研究团队发现，HAR 介导的顺式调控在人类神经元中产生多重功能效应，例如：通过改变 HAR202 区域内多个转录因子的结合亲和力抑制 NPAS3 表达；通过 2xHAR.319 上调 PUM2 表达以维持 iPS 细胞多能性并促进神经元分化。

进一步采用先导编辑（Prime Editing）技术，研究团队证实多个 HAR26;2xHAR.178 变异体可导致增强子活性差异。特别值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一个单核苷酸变异与人类神经元中 SOCS2 表达上调及神经突生长增强直接相关。