健康人群血糖和血脂维持在一个狭窄的生理范围，保持稳态（Homeostasis）。机体建立了复杂的调控体系维持糖脂代谢的稳态，内分泌激素 （胰岛素和胰高血糖素等激素） 和相应的靶器官 （肝脏、骨骼肌和脂肪等） 在其中起重要作用【1】。进餐时，葡萄糖等营养物质进入血液循环，胰岛素分泌会增加，促进靶器官摄取血液中葡萄糖，降低血糖，促进糖原和脂质合成【2】；而在饥饿情况下，血糖相对偏低，胰高血糖素分泌会增加，促进肝脏糖原分解和糖异生，维持血糖稳定【3】；胰高血糖素等升糖激素还能促进脂质分解，供给机体所需能量【3,4】。在营养过剩和肥胖情况下，糖和脂代谢稳态维持通路发生异常，导致糖和脂代谢出现紊乱，促进高血糖、高脂血症和代谢相关脂肪性肝病等代谢性疾病的发生【1,2】。目前，中国有超过30%的成年人患有代谢综合征【5】。研究如何维持代谢稳态以及稳态失调导致代谢性疾病发生的机制非常重要，可为预防或治疗代谢性疾病提供新的药物靶点。
2025年2月28日，哈尔滨工业大学陈政团队在Science杂志上发表题为Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling的研究论文。该研究揭示了肝脏ALKBH5通过两种独立机制调控GCGR和mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态的作用机制。
陈政团队从RNA结合蛋白角度研究认识代谢稳态调控和代谢性疾病发病机制。RNA结合蛋白是一类结合RNA双链和单链的蛋白，可以调控很多RNA加工过程，包括RNA加帽、加尾、修饰、可变剪切、转运、定位、稳定性和翻译等【6】。很多RNA结合蛋白是维持生命活动所必需【6】。但是有些实验证据提示某些RNA结合蛋白可以响应激素和营养状态变化，调控糖代谢或脂代谢稳态，进而调节代谢性疾病发生。陈政团队命名这些RNA结合蛋白为代谢相关RNA结合蛋白（Metabolism-related RNA-binding proteins） ，提出新观点，即某些代谢相关RNA结合蛋白可以整合调控糖脂代谢稳态，并调控代谢性疾病的发生。
为筛选出潜在的整合调控糖脂代谢稳态的代谢相关RNA结合蛋白，陈政团队建立了具有创新性的筛选策略，筛选出既含有PKA识别motif （RRXS/T） 、又可被胰高血糖素-cAMP-PKA磷酸化、并在代谢性疾病模型db/db BKS小鼠肝脏中显著上调的RNA结合蛋白，从而鉴定出具有潜在的糖脂代谢整合调控功能的代谢相关肝脏RNA结合蛋白。通过定量蛋白质组、PKA识别motif分析和磷酸化蛋白质组分析，筛选出代谢相关肝脏RNA结合蛋白ALKBH5（mRNA m6A去甲基化酶） 。
陈政团队发现ALKBH5在肥胖糖尿病小鼠和病人肝脏中异常高表达，而且它响应胰高血糖素-PKA信号，在S362发生磷酸化，导致其从细胞核转移到细胞浆，结合Gcgr mRNA m6A修饰区域，引起m6A去甲基化，稳定Gcgr mRNA，维持GCGR信号通路和糖代谢稳态。S362位点磷酸化和去甲基化酶活在维持GCGR信号通路和糖代谢稳态中至关重要。小鼠肝实质细胞特异Alkbh5基因敲除 （Alkbh5-HKO） 或S362A突变降低了GCGR表达和下游信号通路，出现相对低的血糖，并抵抗高脂诱导的高血糖和糖耐量损伤。与ALKBH5 WT相比，其去甲基化酶活突变不能逆转Alkbh5-HKO导致的GCGR信号通路下降和血糖下降的表型，也不能增强GCGR信号通路和促进肝脏糖异生。小鼠肝实质细胞特异敲除Alkbh5抵抗高脂诱导的代谢相关脂肪性肝病、高脂血症和肝损伤，主要原因是PI3K-AKT-mTORC1-SREBP信号、脂质合成相关蛋白 （SCD1和FASN） 和自由脂肪酸摄取相关蛋白CD36均明显下调。然而，PI3K的经典上游胰岛素受体 （Insulin receptor, INSR） 在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中的表达及活化没有变化。经过对32个可以激活PI3K的受体酪氨酸激酶 （Receptor tyrosine kinase, RTKs） 进行分析，确定EGFR的表达和磷酸化降低是 Alkbh5 -HKO导致PI3K-mTORC1信号通路下降的主要原因。在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补EGFR，可以逆转PI3K-mTORC1信号通路，进而逆转缓解的代谢相关脂肪性肝病和血脂表型。分子机制方面，ALKBH5以不依赖去甲基化酶活，而依赖两个loop Q145-G152 and C231-E242特异结合Egfr增强子DNA，促进Egfr转录，调控EGFR-PI3K-mTORC1信号通路和脂代谢稳态。在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补GCGR可以逆转血糖表型，但没有影响代谢相关脂肪性肝病和血脂表型；而在Alkbh5-HKO小鼠肝脏中回补EGFR，可以逆转缓解的代谢相关脂肪性肝病和血脂表型，但没有影响血糖表型。去甲基化酶活突变体H205A不能逆转GCGR信号通路和血糖表型，但可以逆转EGFR-mTORC1信号通路和代谢相关脂肪性肝病及血脂表型；而loop缺失突变体ΔQ145-G152 或ΔC231-E242不能逆转EGFR-mTORC1信号通路和代谢相关脂肪性肝病及血脂表型，但可以逆转GCGR信号通路和血糖表型。这些数据揭示ALKBH5以两种独立机制调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，进而整合调控糖脂代谢稳态。
最后，为了研究靶向肝脏ALKBH5的治疗潜力，陈政团队使用靶向肝脏Alkbh5 mRNA的AAV-shRNA或GalNAc偶联修饰siRNA，发现它们均能很好地降低肝脏ALKBH5水平，可有效降低糖尿病小鼠（db/db BKS小鼠）的高血糖和高脂血症，并缓解代谢相关脂肪性肝病，为代谢性疾病药物开发提供了新靶点。
陈政研究员为该研究论文的通讯作者。博士研究生丁凯欣、张志鹏和韩正滨副教授为该论文的并列第一作者。团队成员石磊、李新志、刘玉桐和李振智参与部分工作。蛋白质谱实验得到赵冲冲、王志强和赵一夔的帮助，蛋白结构分析得到何元政和李明晖研究员的支持。本研究还得到广东省科学院微生物研究所谢黎炜研究员、哈尔滨医科大学崔逸峰主治医师、北京大学陈晓伟实验室和复旦大学黄河实验室的大力支持。
肝脏代谢相关RNA结合蛋白ALKBH5整合调控糖脂代谢稳态的作用机制模式图
https://doi.org/10.1126/science.adp4120
参考文献
1. L. Chen et al., Regulation of glucose and lipid metabolism in health and disease. Science China. Life sciences 62, 1420-1458 (2019).
2. M. C. Petersen, G. I. Shulman, Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiological reviews 98, 2133-2223 (2018).
3. A. Zeigerer et al., Glucagon's Metabolic Action in Health and Disease. Comprehensive Physiology 11, 1759-1783 (2021).
4. G. F. Grabner, H. Xie, M. Schweiger, R. Zechner, Lipolysis: cellular mechanisms for lipid mobilization from fat stores. Nature metabolism 3, 1445-1465 (2021).
5. J. Lu et al., Metabolic Syndrome Among Adults in China: The 2010 China Noncommunicable Disease Surveillance. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 102, 507-515 (2017).
6. S. Gerstberger, M. Hafner, T. Tuschl, A census of human RNA-binding proteins. Nature Reviews Genetics 15, 829-845 (2014).
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