Nat Aging | 李涛/曹洋/闫小响团队揭示支链氨基酸代谢障碍促进肌少症发生发展的作用机制及干预靶点

肌少症（Sarcopenia）是一种与年龄相关的肌肉质量和功能逐渐丧失的老年性疾病，严重影响老年人的生活质量。目前，我国60岁以上的老年人已达2.97亿，肌少症的患病率超过10%。肌少症患者因肌肉功能减退，活动能力受限，也显著增加心血管疾病风险。

2025年2月5日，四川大学华西医院李涛教授、中国科学技术大学曹洋教授和上海交通大学附属瑞金医院闫小响教授联合在Nature Aging杂志上发表了题为"Multi-omic profiling of sarcopenia identifies disrupted branched-chain amino acid catabolism as a causal mechanism and therapeutic target" 的论著。该研究系统解析了支链氨基酸（BCAA）代谢障碍在肌少症发生发展中的关键作用，揭示了BCAA蓄积导致骨骼肌萎缩的分子机制，并提出了潜在的治疗靶点。

首先，作者收集肌少症（Sarcopenia, S），可能肌少症（Possible sarcopenia, PS）以及健康人群（Healthy aged, HA）的骨骼肌进行RNA-seq和非靶向代谢组学分析。结果显示，差异表达的基因约60%为代谢基因。通过通路分析证实，代谢改变是肌少症的转录组特征。代谢途径富集分析显示，氨基酸（包括BCAA）代谢和脂肪酸代谢是肌少症代谢改变最多的途径。进一步代谢产物集富集分析表明，S 和 HA 之间的差异富集代谢物在 BCAA分解代谢中富集， S 和 PS 之间的差异富集代谢物主要在 BCAA 分解代谢和 TCA 循环中富集。因此，肌少症伴随明显的代谢改变。

为了探寻驱动肌少症的遗传决定因素，作者使用随机森林分析鉴定出 36 个调控肌少症进程的基因。KEGG 通路富集分析显示，这些基因显著富集于 BCAA 分解代谢和脂肪酸代谢。GWAS荟萃分析揭示，肌少症相关差异表达基因与BCAA代谢密切相关。进一步，作者整合了主要SNP、随机森林分析中的前50个mRNAs和差异富集代谢物，通过整合多组学数据分析，明确BCAA代谢障碍是导致肌少症的诱因。

为了进一步明确BCAA代谢对肌少症的影响，研究人员建立了骨骼肌特异性Ppm1k敲除（KO）小鼠模型，与野生型（WT）对照组小鼠相比， KO小鼠骨骼肌中的BCAA水平升高，肌肉力量、质量和耐力显著降低。并且，高BCAA喂养进一步加重骨骼肌损伤。这些证据表明，BCAA蓄积直接损伤骨骼肌功能。相反，给予KO小鼠、自然衰老小鼠BCAA促进药物（BT2）治疗，均可降低骨骼肌中的BCAA浓度，改善骨骼肌功能。重要的是，单纯限制BCAA摄入虽能一定程度上改善肌少症小鼠的骨骼肌功能，但并不能从根本上逆转肌少症的进展，表明在促进BCAA分解代谢的同时，还应该保证足量的BCAA摄入，这是防治肌少症的关键。

最后，为了明确BCAA分解代谢障碍对肌少症影响的分子机制，作者对WT和KO小鼠的骨骼肌进行RNA-seq分析，发现BCAA代谢障碍导致骨骼肌mTOR信号、线粒体功能、胰岛素抵抗、PI3K-Akt通路及氧化磷酸化等代谢相关通路显著改变。此外，在人类和小鼠骨骼肌中，发现BCAA蓄积激活mTOR，导致S6激酶（p70S6K）和S6的磷酸化增加，S6激酶和S6是蛋白质合成的关键效应器。而过量BCAA持续激活mTOR也会损害胰岛素敏感性、自噬和线粒体功能障碍，导致骨骼肌萎缩。为验证BCAA蓄积是否通过mTOR通路介导肌少症发生，作者对KO小鼠进行雷帕霉素干预，结果显示mTOR磷酸化水平降低，胰岛素敏感性恢复，自噬功能重建，线粒体稳态改善，骨骼肌功能提升，证实mTOR信号通路异常激活是BCAA诱导肌少症的核心机制。

综上所述，该研究发现BCAA代谢障碍导致过量BCAA在骨骼肌蓄积，通过持续激活mTOR，形成胰岛素抵抗-自噬抑制-线粒体损伤的恶性循环，诱发并加速肌少症进展。促进BCAA分解代谢或抑制mTOR过度激活，均可有效逆转病理过程，是潜在的临床干预策略（图1）。