前言
在转移性结直肠癌（mCRC）中，HER2阳性是一种较为罕见但具有独特临床特征的分子亚型。这类肿瘤多发生于左侧结肠，具有更高的脑转移倾向且与RAS/BRAF野生型状态显著相关。然而，RAS/BRAF野生型HER2阳性mCRC对传统抗EGFR单抗治疗反应不佳，这为临床治疗提出了新的挑战。近期，在Journal of Clinical Oncology发表了一项II期临床研究（S1613），旨在比较双HER2抑制剂与标准抗EGFR抗体联合化疗作为二线或三线治疗在RAS/BRAF野生型HER2阳性mCRC患者中的疗效和安全性。医脉通编辑将研究内容整理如下，以飨读者。
研究背景
近年来，针对HER2阳性且耐药的mCRC患者，双HER2抑制剂治疗策略的单臂临床试验显示出良好的疗效，总体缓解率在30%~40%之间，特别是在RAS野生型mCRC患者中效果显著。然而，目前仍缺乏双HER2抑制剂与抗EGFR抗体治疗在这一特定mCRC群体中的比较。基于现有证据，研究者开展了S1613随机II期临床试验。
研究方法
该研究为一项随机II期临床试验，主要纳入标准包括年龄≥18岁，经组织学或细胞学确认的转移性或局部晚期CRC患者；无KRAS/NRAS基因第2、3、4外显子或BRAF基因第15外显子的激活突变；影像学检查显示有可测量的病灶；ECOG PS 0/1；HER2阳性。
入组患者被随机分为TP组和CETIRI组，TP组接受曲妥珠单抗（负荷剂量8 mg/kg，维持剂量6 mg/kg，每3周一次）与帕妥珠单抗（负荷剂量840 mg，维持剂量420 mg，每3周一次）的联合治疗，CETIRI组接受西妥昔单抗（500 mg/m²）与伊立替康（180 mg/m²，每两周一次）的联合治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、安全性，明确HER2基因拷贝数（GCN）对治疗效果的预测作用。研究设计如图1所示。
图1 研究设计
研究结果
2017年10月至2022年3月，共纳入54例患者，其中TP组26例，CETIRI组28例（其中1例未接受治疗）。截至2023年6月27日，中位随访时间为23.2个月（范围：2.1-53.3个月）。两组患者的基线特征相似（见表1）。
表1 入组患者基线特征
疗效分析显示，TP组和CETIRI组的中位PFS分别为4.7个月和3.7个月，6个月PFS分别为38.5%和37.0%（见图2A），两组PFS没有显著差异（HR=0.79 [95% CI：0.43-1.45]；P=0.44）。TP组的中位OS未达到，CETIRI组的中位OS为24.7个月，TP组和CETIRI组的2年OS率分别为67.1%和56.7%（图2B）；ORR分别为34.6%和28.0%；DCR分别为73.1%和60.0%。
图2 疗效分析
生物标志物分析显示，在高HER2扩增水平（HCR >5或GCN ≥20）的患者中，TP组的PFS和ORR显著优于CETIRI组；在低HER2扩增水平（HCR ≤5或GCN <20）的患者中，TP组的PFS和ORR则低于CETIRI组（图3）。
图3 生物标志物分析
安全性分析显示，TP组≥3级不良事件（AE）发生率为23.1%，CETIRI组为46.2%，详见表2。
表2 安全性分析
研究结论
研究表明，双HER2抑制剂的联合治疗为RAS/BRAF 野生型HER2阳性mCRC患者提供了一种安全有效的化疗替代方案，特别是在HER2高表达的患者中，可能带来更显著的临床获益。这一发现为未来HER2阳性mCRC的治疗策略提供了新的思路，值得在更大规模的临床试验中进一步验证。
参考文献：
[1] Raghav, K.P. et al.Trastuzumab Plus Pertuzumab Versus Cetuximab Plus Irinotecan in Patients With RAS/BRAF Wild-Type, HER2-Positive, Metastatic Colorectal Cancer (S1613): A Randomized Phase II Trial, Journal of Clinical Oncology. doi:10.1200/jco-24-01710 .
撰写：Ariel
审核：Aurora
排版：Aurora
执行：Aurora
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