【晴例贯通】起效快速、品质卓越，阿伐曲泊帕为CTIT患者保驾护航

前言

肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）为抗肿瘤药物治疗常见的不良反应，其发生率与肿瘤类型、治疗方案及治疗周期等有关。CTIT可导致出血、药物剂量强度降低及治疗时间延迟，严重时甚至需要输注血小板，最终影响治疗方案按计划实施、增加治疗费用、降低抗肿瘤疗效和生存质量，导致不良预后1。促血小板生成药物包括重组人血小板生成素（rhTPO）和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），其通过特异性结合血小板生成素（TPO）受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成。本期【晴例贯通】病例分享栏目将介绍一例直肠癌术后辅助化疗所致血小板减少患者，该患者初始使用重组人血小板生成素注射液可恢复正常。之后出现3级血小板减少，采用重组人血小板生成素注射液联合阿伐曲泊帕效果不能长期维持，换用国产阿伐曲泊帕治疗后，血小板水平稳定上升。本期病例由江南大学附属医院程小伟教授提供，江南大学附属医院高翔教授进行点评。

病例简介

患者男，76岁

主诉：直肠癌术后3月余发现血小板下降

现病史：2023年1月，患者明显诱因下出现腹泻，4-6次/日，呈稀水样便，伴里急后重，频繁便意，偶有血便。2023年3月至无锡市第九人民医院就诊，查肠镜示：直肠占位性病变。结合肠镜、病理及影像学检查诊断为高位直肠癌（cT4aN2M0）。2023年4月、5月行奥沙利铂+卡培他滨化疗2周期，降期至T3bN2。遂于6月19日在全麻下行腹腔镜下Hartmann术。术后于7月23日、8月18日、9月19日行“奥沙利铂 200mg d1+卡培他滨 1500mg-1000mg bid d1-14”化疗，期间出现1级血小板减少。

既往史：既往有“糖尿病”病史，自服药物及皮下注射胰岛素，血糖稳定。约20年前曾因“胃溃疡”行胃大部切除术史。

基线检查

实验室检查

血常规：PLT 69*10^/L。

影像学检查

CT：两肺少许慢性炎症/陈旧灶；左肺微小结节，考虑炎性增殖灶，随诊复查；肝右叶后段小片低密度影；双肾囊肿，右肾肾盂旁囊肿较大。直肠MT术后改变，吻合口情况建议结合临床。
MR：肝右叶小囊肿；双肾多发囊肿。

临床诊断

直肠癌术后 ypT3N1M0（XELOX*2→根治性手术）

治疗经过

2023年10月-12月期间，患者血小板反复下降，予以重组人血小板生成素注射液治疗，血小板可恢复正常。
2024年5月17日常规复查：出现3级血小板减少，下降至29*109/L。予以重组人血小板生成素注射液1支/d 皮下注射，无病情进展治疗方案未改变。考虑骨髓抑制，但家属拒绝行骨髓穿刺。
5月20日复查血小板降至16*109/L，予以重组人血小板生成素注射液1支/d，以及阿伐曲泊帕60mg/d。期间，血小板升至52*109/L后再度下降，最低降至21*109/L。
6月17日起改为重组人血小板生成素注射液和国产阿伐曲泊帕60mg/d治疗，一周后复查血小板升至58*109/L。
两盒药服用完患者由于经济压力停药。7月1日复查血小板再度下降至26*109/L，遂继续予以国产阿伐曲泊帕40mg/d治疗。
7月29日血小板升至60*109/L，阿伐曲泊帕减量为20mg/d，之后血小板持续上升，12月30日最新复查结果为85*109/L。

病例总结

该患者确诊为高位直肠癌（cT4aN2M0），化疗2周期后降期成功并顺利手术，术后进行辅助化疗，期间出现1级血小板减少，且反复下降，予以重组人血小板生成素注射液治疗可恢复正常。半年后出现3级血小板减少，采用重组人血小板生成素注射液联合阿伐曲泊帕后血小板稳步上升，但仅一月就再度下降，治疗效果无法长期维持。换用国产阿伐曲泊帕后血小板一周内开始上升，之后持续上升，最近复查结果较为稳定。

病例点评

根据国家癌症中心发表的《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》中数据2表明，2022年结直肠癌新发病例数位于恶性肿瘤第二位，严重影响和威胁我国居民身体健康2。而化疗作为结直肠癌的重要治疗方法之一，为结直肠癌患者带来了多重生存获益。在非晚期结直肠癌患者围手术期，通常可以进行新辅助化疗或术后辅助化疗，降低复发率提高生存期3。但与此同时，化疗药在杀伤快速增殖的肿瘤细胞时，易误伤骨髓中同样具有快速增殖能力的造血干细胞，引起骨髓抑制，从而导致白细胞、红细胞以及血小板的减少，且联合化疗方案较单药化疗更易出现血小板减少情况。一项15521例实体瘤化疗患者的回顾性分析4显示，化疗药物相关血小板减少的发生率为12.8%，3级为4.2%，4级为1.9%。在肿瘤各种药物治疗快速发展并带给患者获益的同时，临床中对于肿瘤治疗引起的血小板减少情况需更为重视。

《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》3推荐，实体瘤CTIT患者推荐在血小板计数<75×109/L时应用rhTPO或重组人白细胞介素11（rhIL-11）；对rhTPO或rhIL-11疗效不佳或不耐受的患者，可考虑使用TPO-RAs（推荐级别：2A）。近年来，多款TPO-RAs陆续获批上市，为更加安全、有效地提升血小板计数提供了更多选择，其中，阿伐曲泊帕作为新一代口服TPO-RA类药物，对于肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）的治疗效果已经在多项研究中得到证实。

一项回顾性研究5纳入了101例CIT患者，结果显示，在整个化疗周期内，阿伐曲泊帕升血小板有效率为87.1%（88/101），其中78.2%（79/101）的患者血小板计数≥100×109/L，75.2%（76/101）的患者血小板计数较基线计数上升百分比≥100%。仅1例（1.0%）患者发生出血事件，25例（24.8%）患者接受血小板输注，且未发现阿伐曲泊帕相关不良反应的记录。另一项前瞻性研究6结果显示，治疗开始后观察周期内患者血小板计数≥100×109/L或较基线增加≥50×109/L的比例为70.3%。而且血小板计数恢复至≥75×109/L的时间为9.4±6.6天，恢复至≥100×109/L的时间为10.2±6.4天，有力地证明了阿伐曲泊帕可以快速帮助患者提升血小板计数。同时，阿伐曲泊帕的安全性也得到了验证，该研究中最常见的不良事件为恶心（8.1%）、疲劳（5.4%）和腹痛（1.4%），未发现发热、头痛或外周水肿病例。其他多中心、单臂研究7,8也显示，阿伐曲泊帕可使CTIT患者的血小板计数较基线显著增加，加速实体瘤患者化疗后血小板减少的恢复，且安全性和耐受性良好。

上述研究表明，阿伐曲泊帕是治疗肿瘤化疗相关血小板减少的有效且安全的选择，能够快速提升血小板计数，减少患者的出血风险，并改善患者的生活质量。基于此，本例直肠癌术后患者因化疗引起3级血小板减少后，采用了常规升血小板药物重组人血小板生成素注射液和阿伐曲泊帕联合治疗，并在换用国产阿伐曲泊帕后一周内血小板明显上升，且效果长期维持。该病例验证了阿伐曲泊帕能快速、有效地改善肿瘤治疗所引起的血小板减少情况；国产用药方案也减轻了患者的经济负担，可持续用药，对于这一类需严格按照方案接受治疗的肿瘤患者，阿伐曲泊帕可保障肿瘤治疗的顺利进行，并且不为患者增添额外的负担。阿伐曲泊帕兼具疗效、安全性、可及性等优势，有望成为CTIT患者的重要选择。

参考文献：

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(7):535-542.

2. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.

3. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(33) : 2579-2590.

4. ShawJL, NielsonCM, ParkJK, et al. The incidence of thrombocytopenia in adult patients receiving chemotherapy for solid tumors or hematologic malignancies[J]. Eur J Haematol, 2021, 106(5):662-672.

5. 李红梅, 余文熙, 彭志刚, 等. 阿伐曲泊帕治疗肿瘤化疗所致血小板减少症的疗效及安全性的回顾性研究 [J]. 肿瘤, 2021, 41(12):832-839.

6. Cui Y, He Y, Hu C, et al. Avatrombopag for the treatment of thrombocytopenia induced by chemotherapy in patients with solid tumors: A multicenter, open-label, single-arm trial. Front Pharmacol. 2022 Sep 27;13:970-978.

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