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让我们一同回顾并展望脑出血治疗领域的精彩历程与未来发展~
整理：静心
医学界神经病学频道特别策划的心领神“荟”-2024神经年度盘点专题，旨在全面回顾2024年神经科学领域的最新临床研究进展。脑出血作为神经科学领域的重要课题，其急性期治疗、微创技术、血压调控及药物治疗等多个方面均取得了突破性成果。
为此，本期特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科唐洲平教授，为我们盘点2024年出血性卒中重要研究进展，唐洲平教授带来了3个极具代表性的临床研究解读——ANNEXA-1研究、SWITCH研究及ENRICH研究，分别关注脑出血的止血治疗、治疗策略转换以及患者预后改善，为临床实践和未来研究提供了宝贵的参考。
图1：唐洲平教授作精彩分享
ANNEXA-I：安得塞奈止血佳，血栓风险需警惕！
唐洲平教授指出，安得塞奈（Andexanet）作为一种创新的重组修饰人类Xa因子诱饵蛋白，通过与Xa因子抑制剂紧密结合，有效降低其抗凝活性，进而恢复凝血酶的正常功能，这为急性脑出血患者带来了全新的治疗途径。尽管前期研究已初步展示了安得塞奈在逆转抗Xa因子活性方面的潜力，但其对血肿体积变化的具体影响及止血效果的优越性，仍需通过进一步的临床试验来验证。
在此背景下，ANNEXA-I临床试验得以开展[1]。这是一项多中心、IV期随机对照研究，旨在全面评估安得塞奈单抗（Andexanet Alfa）在接受口服Xa因子抑制剂治疗的急性脑出血患者中的实际疗效与安全性。唐洲平教授特别指出，该试验精心设计了纳入标准，确保了患者的同质性和研究的可靠性。
在ANNEXA-I试验中，患者被随机分配至干预组（接受安得塞奈单抗治疗）或对照组（接受常规护理）。研究的主要目标是评估应用安得塞奈12小时后的止血效果，次要目标则包括对抗Xa因子活性的影响、安全性指标（如血栓事件、死亡率等）的监测，以及血肿扩张的控制情况。
统计结果显示，安得塞奈在整体止血疗效和血肿扩张控制方面均展现出了显著优势。与常规治疗组相比，安得塞奈组实现止血疗效的患者比例高达67%，而常规治疗组仅为53.1%（P=0.003）(如图2)。唐洲平教授认为，这一结果不仅验证了安得塞奈在止血方面的卓越性能，也为其在急性脑出血治疗中的应用提供了坚实的证据基础。
图2：ANNEXA-I试验止血疗效统计结果
然而，值得注意的是，安得塞奈在减少血肿扩张的同时，也增加了血栓事件的风险，尤其是缺血性中风的发生率（如图3）。因此，唐洲平教授强调，在治疗决策时，医生需要全面权衡安得塞奈的疗效和潜在风险，以确保患者的整体安全。
图3：ANNEXA-I试验不良结局统计结果
总之，ANNEXA-I试验的结果表明，安得塞奈在提高止血效果和控制血肿扩张方面表现出色，但需要在治疗过程中密切监测血栓事件的发生。尽管其疗效显著，但增加的血栓事件风险仍需引起医生和患者的充分重视。因此，在治疗决策时，应综合考虑患者的具体情况和安得塞奈的潜在风险与收益，以确保达到最佳的治疗效果和安全性。随着研究的深入和临床经验的积累，安得塞奈有望在急性脑出血治疗中发挥更加重要的作用。
SWITCH：脑出血治疗需权衡，去骨瓣减压术需谨慎
唐洲平教授详细介绍道，SWITCH研究是一项多中心、开放标签、盲法评估、随机对照的临床试验[2]，旨在比较去骨瓣减压术（DC）与最佳药物治疗（BMT）在严重深部脑出血患者中的实际疗效。尽管针对幕上脑出血的手术治疗在改善功能预后方面长期缺乏确凿证据，但医疗界始终关注着一个关键问题：早期实施DC是否能对严重深部脑出血患者产生积极的影响。
在此背景下，唐洲平教授认为，SWITCH研究的开展对于明确DC在严重深部脑出血患者中的确切疗效具有重要意义。该试验在欧洲42个卒中中心进行，纳入了符合特定标准的急性自发性深部脑出血患者。患者被随机分配至手术组（接受DC+BMT）或对照组（仅接受BMT）。
研究的主要疗效终点设定为180天时改良Rankin量表（mRS）评分是否为5-6（代表严重残疾或死亡）。次要终点则包括各时间点的死亡率、mRS评分的变化、生活质量等多个方面，同时还设定了安全终点以严密监测不良事件的发生情况。
唐洲平教授阐述道，SWITCH试验的主要结果显示（如图4），在6个月时，手术组与对照组中mRS评分为5-6分的患者比例并未显示出显著差异，DC并未能显著改善患者180天的功能预后，这意味着DC联合BMT治疗无显著优势。然而，值得注意的是，接受DC的患者住院时间相对较短，但可能面临更高的脑脊液循环障碍风险。
图4：SWITCH 试验主要结果
最后，唐洲平教授表示，有观点认为微创手术（如使用硬通道或软通道进行血肿清除）可能因不涉及去骨瓣减压而具有更佳的效果。然而，这一观点尚需进一步的临床研究来验证。尽管SWITCH研究存在一些局限性，如提前停止、主要终点把握度不足以及可能的选择偏倚等，但其相关试验结果仍为临床实践提供了重要的指导，特别是在选择手术方式以及评估手术效果方面。
ENRICH：微创血肿清除术改善脑出血预后且安全
目前，自发性脑出血（ICH）的治疗主要依赖于常规开颅手术以挽救生命，但在改善患者的功能预后方面并非首选方案。关于幕上脑出血血肿清除手术是否能提升神经功能预后，医疗界一直存在争议。唐洲平教授指出，初步研究已显示出积极信号，特别是采用微创ICH清除术，尤其是沿着脑白质束长轴方向的脑沟入路，这种方法不仅相对安全，而且能有效清除大量血肿。
基于这些初步研究的发现，ENRICH研究应运而生[3]，旨在对比微创经脑沟神经纤维束旁手术（MIPS）联合标准药物治疗与单纯标准药物治疗在改善患者预后方面的效果。这是一项前瞻性、多中心、随机对照试验，纳入了18-80岁、急性自发性幕上脑出血（ICH体积30-80mL）的患者，同时排除了有凝血障碍等手术禁忌症的患者。患者被随机分配至微创手术联合标准药物治疗组或仅标准药物治疗组，主要评估指标为180天时的效用加权mRS（UWmRS）评分。
研究结果显示，早期微创血肿清除术在改善180天时的UWmRS平均评分上展现出明显优势。手术组的平均评分显著高于对照组，且这种优势在脑叶出血患者的治疗中尤为突出。手术组血肿体积平均减少了73.2%，72.7%的患者术后剩余血肿体积少于15mL。此外，手术组在30天内的死亡率及严重不良事件发生率也低于对照组。
唐洲平教授进一步阐述，在探索性终点和安全性终点方面，手术组同样表现出优势。手术组接受去骨瓣减压术的患者比例较低，机械通气比例与对照组相近。手术组血肿体积显著减少，而对照组血肿体积有所增加。尽管全因死亡率在两组间无显著差异，但手术组在安全性方面的整体表现仍优于对照组。
唐洲平教授总结，对于急性脑出血后24小时内适合手术、幕上脑出血量为30-80mL的患者，早期微创血肿清除术在180天的功能结局上显著优于最佳药物治疗，特别是在脑叶出血的治疗中。尽管研究存在一些局限性，如手术技术与早期手术间的因果关系尚未明确、效用加权mRS评分在脑出血研究中的可靠性问题等，但这一研究为微创血肿清除术的应用提供了有力证据。
最后，唐洲平教授表示，我们需要继续深入探索新技术，如智能微创手术机器人、干细胞治疗等，在脑出血治疗中的潜力。同时，应结合患者个体差异制定个体化治疗方案，并加强跨地区、跨学科合作，共同推动脑出血治疗领域的发展，以实现患者最大化生存率和神经功能恢复的目标。
专家简介
唐洲平 教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科，主任医师，二级教授，博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院党委书记，第二临床学院党委书记
国家重大公共卫生事件医学中心主任
中国卒中学会理事
中国卒中学会脑出血微创治疗分会主任委员及发起人
中国医师协会神经修复学专委会副主任委员
武汉医学会神经病学分会副主任委员
国家神经系统疾病临床医学研究中心脑出血研究联盟副主席
国家自然科学基金重大研究计划首席科学家
主持国家自然科学基金重点项目及面上项目7项，发表论文300余篇，SCI 收录90余篇
主编书籍1部（《神经内科急症》），副主编书籍两部（《高血压脑出血微创治疗学》、《神经内科疾病诊疗指南（第3版）》）
以第一完成人获2019年湖北省科技进步一等奖
任《Brain Hemorrhages》执行主编
参考文献:
[1].Connolly S J, Sharma M, Cohen A T, et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor–Associated Acute Intracerebral Hemorrhage[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(19): 1745-1755.
[2].Beck J, Fung C, Strbian D, et al. Decompressive craniectomy plus best medical treatment versus best medical treatment alone for spontaneous severe deep supratentorial intracerebral haemorrhage: a randomised controlled clinical trial[J]. The Lancet, 2024, 403(10442): 2395-2404.
[3].Pradilla G, Ratcliff J J, Hall A J, et al. Trial of early minimally invasive removal of intracerebral hemorrhage[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(14): 1277-1289.
本文审核专家：华中科技大学同济医学院附属同济医院唐洲平教授
责任编辑：老豆芽
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