引言
国家癌症中心公布数据显示，在我国，胃癌发病率与死亡率位列所有恶性肿瘤前五，抗癌形势严峻。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗及其他多种治疗手段的应用，晚期胃癌一线治疗进展迅速，但二线治疗选择较为局限。为进一步开拓学术思维、推动肿瘤领域诊疗进步，【鉴证实例】系列栏目特邀临床医生分享病例，并请专家结合研究与指南进行点评。
本期由厦门大学附属第一医院李佳艺医生分享一例经多线治疗的晚期胃癌肝转移病例，并邀请中国医学科学院肿瘤医院杨林教授对该病例进行点评。
病例点评嘉宾
-杨林教授 -
中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师 博士研究生导师
研究方向：消化道肿瘤的内科治疗
学术任职：
中国抗癌协会康复会学术指导委员会 委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员
中国人体健康科技促进会肠息肉防治专委会 常委
中国医疗保健国际交流促进会结直肠病分会 常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会中医分会 副主任委员
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分会 常委
病例提供医师
-李佳艺 医生-
厦门大学附属第一医院 肿瘤内科 主任医师 硕士生导师
CSCO免疫治疗专家委员会 委员
中国老年医学学会肿瘤学分会 委员
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会 常务委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员
北京癌症防治中心食管癌专委会青委 副主委
中华医学会肠内肠外营养分会NUSOC协作组 委员
福建省抗癌协会康复专业委员会 委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会 委员
福建省科普作家协会肿瘤科普专委会 委员
厦门市医师协会肿瘤医师分会 消化肿瘤MDT学组 组长
基本情况：
基本信息：男性，66岁
主诉：“胃癌术后3年，肝转移1周”于2022年5月就诊厦门大学附属第一医院
既往史：无特殊
查体：ECOG 1分。NRS2002营养风险筛查：2分。上腹部轻压痛，无反跳痛，振水音阴性
实验室检查：HGB：120g/L；粪OB-
病史：
2019年6月因“上腹痛3周”就诊当地医院
检查：
2019-6-14胃镜：胃体巨大占位。
2019-06-17活检病理：（胃体）腺癌，中分化
2019-6-12胸腹部CT平扫+增强：胃体巨大占位，考虑胃体癌侵犯胰腺，胃周淋巴结转移
诊断：胃癌中分化腺癌 cT4bN+M0 ⅣA期
新辅助：XELOX
C1-3:2019-06-24、2019-7-15、2019-8-20行（奥沙利铂：220mg d1 +卡培他滨：1.5 bid d1-14 Q3W）化疗3周期
2019-10-23全麻下行“腹腔镜下胃癌根治术”
术后病理：(远端胃大部切除标本)胃体溃疡型中-低分化腺癌，5.5x3.5x1.8cm,癌侵及胃壁全层至浆膜下层，未见明确脉管内见癌栓及神经侵犯；标本上切端、下切断及大网膜组织均未见癌累及，网膜组织内见副脾。淋巴结情况如下：“胃小弯淋巴结”(0/15)、胃大弯淋巴结(0/5)未见转移癌。免疫组化:CK7(-)、CK20()、CDX-2(+)、Vilin(+)、AFP(-)、SyN(-)、HER-2(0)、CD34(血管内皮+)、D2-40(脉管+)、Ki-67(约50%+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)。术后分期：ypT3N0M0 ⅡA期 HER-2（0）、pMMR
术后出现腹腔渗血，予输血、止血等治疗后恢复。术后未进一步治疗
2022-5当地医院腹部MR：肝转移
分子分型：PD-L1（22C3）＜1，MSS、EBER（-）
专家点评
对于可手术切除胃癌，应根据临床分期进行治疗选择，例如，符合适应症的早期胃癌患者可首选内镜治疗，如不适合，可行开腹手术或腹腔镜手术。与单纯手术相比，新辅助治疗（XELOX方案、SOX方案、FLOT4方案、FOLFOX方案等）的使用可使肿瘤降期，提高R0切除率，从而改善生存。对于不可切除的局部晚期或转移性胃癌，应采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗，并强调多学科综合治疗的全程管理理念。由于胃是重要的消化器官，原发病灶的存在或肿瘤转移会影响患者营养摄入，可能造成出血、穿孔、胃肠道梗阻或黄疸等并发症，需对其积极预防、及时处理，尽量保证患者生活质量，保障抗肿瘤治疗疗效的充分发挥1。
一线治疗：
姑息一线治疗：信迪利单抗+XELOX
C1-6：2022-05至2022-9予信迪利单抗 200mg d1、奥沙利铂 200mg d1+卡培他滨 1.5g bid d1-d14化疗6周期，评效PR
维持治疗：2022-10至2023-5予信迪利单抗+卡培他滨维持治疗。最佳疗效PR，PFS1：12m
AE：中性粒细胞计数减低：1-2级
疗效评估：2023-05-16：靶病灶：49mm，疾病进展（PD），肝转移
图1 2022-06、2022-10、2023-05疗效评估
专家点评
临床医生应根据患者分子分型与生物标志物状态制定个体化一线治疗方案。《CSCO胃癌诊疗指南（2024版）》1出，针对HER2阳性晚期转移性胃癌患者一线治疗，推荐使用抗HER2靶向治疗及其联合方案。对于HER2阴性的患者，基于ORIENT-162、CHECKMATE-6493等大型III期临床研究阳性结果，推荐首选化免联合方案，包括XELOX联合信迪利单抗、FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗等。dMMR/MSI-H的患者可以选择双免方案或免疫检查点抑制剂单药等。
二线治疗：
姑息二线治疗：呋喹替尼+白蛋白紫杉醇
C1-16:2023-05-26至2024-9-10予（白蛋白紫杉醇200mg d1，8+呋喹替尼 3mg d1-14 Q3w）治疗，过程顺利，ECOG 1分
不良反应：神经毒性1级
疗效评估：最佳疗效PR，PFS2：17m
2024-10-10胸腹部CT平扫+增强：肝转移增大
图2 2023-05、2023-08、2023-09、2023-10疗效评估
2024-01：部分缓解（PR）
图3 2023-05、2023-08、2023-09、2023-10、2024-01疗效评估
2024-10：PD
图4 2024-10（右）疗效评估
肝穿刺活检病理：低分化腺癌，ki67 80%
基因检测：2024-10：TP53，TMB 13.33 Muts/Mb，C-MET（-）,Claudin18.2（1+10%）
专家点评
目前晚期胃癌二线治疗仍以单药化疗为主，包括紫杉类与伊立替康，如何进一步提升患者生存获益是当务之急。在此情形下，呋喹替尼联合方案治疗提供了新的“解题思路”。一项Ib/II期临床研究（NCT02415023）4初步发现呋喹替尼联合紫杉醇治疗一线标准化疗失败的晚期胃癌患者，客观缓解率（ORR）达25.9% ，疾病控制率（DCR）达66.7%，22例(81.5%)患者实现肿瘤退缩获益；且未观察到≥3级蛋白尿，以及任何级别的血栓栓塞事件、心脏毒性或胃肠道穿孔。2024 ASCO GI大会上，另一项前瞻性、开放标签临床研究（ChiCTR22000059976）5证实，呋喹替尼联合白蛋白紫杉醇二线治疗曾接受过免疫治疗的晚期胃癌患者，中位无进展生存期（PFS）达4.8个月，1年总生存（OS）率达56.25%，ORR达47.8%，DCR达100%，显示出良好的疗效与安全性。
随机、双盲III期临床试验FRUTIGA研究显示，与安慰剂+紫杉醇相比，呋喹替尼+紫杉醇二线治疗可显著改善晚期胃癌患者的中位PFS（5.6个月 vs 2.7个月，HR 0.57，p＜0.0001）；尽管安慰剂联合紫杉醇组中72.2%的患者接受了后续抗肿瘤治疗（呋喹替尼联合紫杉醇组为52.7%），呋喹替尼联合紫杉醇组中位OS较安慰剂组仍延长1.2个月（9.6个月 vs 8.4个月，HR 0.96，P=0.6064）。
图1. FRUTIGA研究PFS结果
图2. FRUTIGA研究OS结果
FRUTIGA研究亚组分析森林图显示，对于存在肝转移的胃癌患者，与对照组相比，呋喹替尼联合紫杉醇方案在PFS上具有一定的获益趋势。本期病例在接受呋喹替尼联合方案后肝转移灶缩小，从真实世界的临床实践印证了这一点。
图3. FRUTIGA研究PFS亚组分析森林图
安全性方面，FRUTIGA研究发现在晚期胃癌二线治疗中，呋喹替尼联合紫杉醇可耐受，多为1-2级，最常见的≥3级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血，未发现新的安全性信号。本期病例在用药过程中出现肺部感染，经停药与抗感染处理后得到控制，此后继续用药未出现影响治疗的不良反应。
三线治疗：
姑息三线治疗：替雷利珠单抗+阿帕替尼
2024-10-21至2025-1-9予替雷利珠单抗+阿帕替尼方案
疗效评估：ECOG：1分。最佳疗效：PD，PFS3：2.6m
图4 病程示意图
四线治疗：参加临床研究
2025-1-13参加BL-B01D1-103项目
专家点评
该例HER2阴性晚期胃癌肝转移患者经历了四线治疗，在一线信迪利单抗联合XELOX方案+卡培他滨维持治疗后出现疾病进展的情况下，二线采取了呋喹替尼联合白蛋白紫杉醇方案，并达到了较好的生存结果，PFS达17个月，且安全性可耐受，呋喹替尼联合白蛋白紫杉醇或可成为晚期胃癌患者二线治疗新的治疗选择。目前患者尚在接受临床研究的四线治疗，期待更长时间的随访结果出现，为胃癌临床诊疗带来更多参考。
【鉴证实例】系列栏目后续将呈递更多有价值的临床病例分享、大咖专业见解，诚邀读者品鉴！
参考文献：
1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024版
2.. Xu J, Jiang H, Pan Y, et al. Sintilimab Plus Chemotherapy for Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: The ORIENT-16 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(21):2064-2074.
3. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
4. Zhang Y, Wang ZX, Shen L, et al. A phase Ib/II study of fruquintinib in combination with paclitaxel as the second-line therapy for advanced gastric cancer. Cancer Commun (Lond). 2023;43(1):150-153.
5. Xiaoting Ma et al. Efficacy and safety of fruquintinib with nab-paclitaxel in advanced G/GEJ cancer after exposure to immune checkpoint inhibitors: A single-center prospective clinical trial. JCO 42, 327-327(2024).
6. Wang F, Shen L, Guo W, et al. Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized phase 3 FRUTIGA trial. Nat Med. 2024;30(8):2189-2198.
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撰写：Amaia
审校：Robert
排版：Yian
执行：Uni
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