再取进展！哈尔滨医科大学研究团队揭示肝内胆管癌的新型治疗靶点

【导读】肝内胆管癌（ICC）是肿瘤学领域的一大难题，急需创新的生物标志物和治疗靶点。

1月21日，哈尔滨医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A Novel 167-Amino Acid Protein Encoded by CircPCSK6 Inhibits Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression via IKBα Ubiquitination”，本研究阐明了环状 PCSK6-167aa 对 NF-κB 信号通路中 IκBα 泛素化的调控作用，这种作用是通过其与 E3 连接酶 RBBP6 的竞争性结合来介导的。这种复杂的相互作用导致 NF-κB 信号通路的激活减弱，从而在体内抑制肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、干性和肝肺转移。这一开创性的发现扩展了对环状 RNA 通过非典型信号通路驱动肿瘤发生的理解。此外，该研究还发现 EIF4A3会加剧 ICC 的恶性程度。重要的是，通过利用患者来源的异种移植（PDX）、类器官和类器官衍生的 PDX 模型，发现环状 PCSK6-167aa 水平升高可增强对吉西他滨的敏感性，表明其有可能提高化疗的效果。这些见解强调了靶向环状 PCSK6-167aa 的治疗潜力，为开发前沿治疗策略提供了重要的生物学见解和临床方向，从而揭示了未来治疗的创新策略和靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409173

肝内胆管癌（ICC）在现代医学治疗和预后预测方面带来了巨大的挑战。ICC 的发病率不断上升，加之缺乏可靠的早期诊断技术，许多患者在晚期才被确诊。传统的治疗策略，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上延长了患者的生存期，但总体预后仍不佳。因此，寻找新的生物标志物和治疗靶点对于改善 ICC 患者的临床结局至关重要。最近，circRNA作为一种独特的非编码 RNA，因其在多种癌症中具有调节基因表达的潜力而备受关注。由于其独特的环状结构，circRNA 比线性 RNA 更稳定，使其成为生物标志物和治疗干预的有希望的候选者。circRNA 通过多种机制参与癌症进展。尽管一些研究揭示了环状 RNA（circRNAs）在多种癌症中的重要作用，但其在肝内胆管癌（ICC）中的具体功能和机制尚不明确。

研究人员通过定量分析发现，与正常组织相比，肿瘤组织中 circPCSK6 的表达显著下调，这与 ICC 患者的不良预后相关。研究人员通过桑格测序、亚细胞定位分析和荧光原位杂交（FISH）等技术证实了 circPCSK6 的环状结构和定位特征，并通过细胞和动物实验阐明了其在 ICC 细胞增殖、抗凋亡作用、迁移、侵袭和肿瘤干性中的作用。进一步的实验表明，circPCSK6 通过其编码的蛋白质 circPCSK6-167aa 发挥作用，主要通过调节 NF-κB 信号通路。NF-κB 通路是许多癌症中的关键调节通路，通常与肿瘤干性和抗凋亡过程相关。

circPCSK6-167aa 对肿瘤生长和转移的抑制作用

研究显示，circPCSK6 的强制表达及其编码的 167 个氨基酸的蛋白质显著抑制了肿瘤细胞的增殖，并与促进细胞凋亡相关。相反，circPCSK6-ΔATG 对 CCLP-1 细胞的增殖或凋亡动态没有明显影响。迁移实验和上皮间质转化（EMT）标志物蛋白评估的进一步见解强调了 circPCSK6-167aa 对 ICC 细胞固有的迁移、侵袭和 EMT 介导过程的显著抑制作用。球体形成实验和靶向干细胞相关蛋白的蛋白质印迹分析提供了佐证，证实了 circPCSK6-167aa 显著抑制肿瘤细胞干细胞样属性的能力。

circPCSK6 在 CCLP-1 中的抗癌作用是由其编码的蛋白质 circPCSK6-167aa 介导的

circPCSK6和circPCSK6-167aa的高表达显著降低了皮下肿瘤的体积和质量，同时可观察到ki-67和CK19的表达受到抑制。同时，与对照组和非编码组相比，circPCSK6-WT和circPCSK6-167aa组的肝和肺转移发生率显著降低，（N-cadherin和Vimentin）和干细胞标志物的表达也显著降低。总之，这些发现强调了circPCSK6在协调靶向ICC生长和转移性播散的多层面抗癌方案方面的关键作用。

通过人源性异种移植物和类器官揭示circPCSK6在ICC吉西他滨耐药中的作用

为了探究circPCSK6的转化潜力，研究人员在 NKG 小鼠体内构建了 ICC 的 PDX 模型。研究人员将 PDX 群体分为高表达组（PDX-2、4 和 9）和低表达组（PDX-3、6 和 7）。随后将这些模型皮下移植到裸鼠体内，结果显示肿瘤发生指标存在显著差异，低表达 circPCSK6 组的肿瘤体积、重量以及 ki-67 阳性率均显著高于高表达组。

研究人员试图确定 circPCSK6-167aa 表达的变异性对 ICC 中吉西他滨耐药性的影响。通过蛋白质印迹分析发现，PDX-6 和 PDX-9 分别具有 circPCSK6-167aa 表达的最低和最高水平。利用这些模型，研究人员建立了 ICC 类器官（PDOs），并研究了它们对吉西他滨的反应性。随后在 PDO-6 细胞中过表达 circPCSK6-167aa 使其对吉西他滨的敏感性增加，而在 PDO-9 细胞中敲低 circPCSK6 则增加了吉西他滨耐药性。最后，研究人员将转染的 PDOs 异种移植到裸鼠体内以建立 PDOX 模型。当肿瘤直径达到 5 毫米时，每 3 天腹腔注射一次 PBS 和吉西他滨（20 毫克/千克），共 8 个周期。当过表达 circPCSK6-167aa 时，低 circPCSK6-167aa 组的 PDOX 对吉西他滨的抑制作用更为显著。相反，在高表达组中，circPCSK6 的下调与吉西他滨的治疗效果减弱相对应。这些发现共同强调了 circPCSK6-167aa 在调节 ICC 对吉西他滨耐药性方面的关键作用，并突显了其在 ICC 中独特的抗癌特性。

【参考资料】

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409173

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