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杜怡峰教授盘点2024AD领域新进展！
整理：Nina
阿尔茨海默病（AD）是一种病因复杂的严重智力致残疾病，目前尚无有效的治疗方法。我国是世界上老年人口最多、增长最快的国家之一，也是AD发病率较高的国家。为全面盘点2024年AD领域的诊断、治疗进展，医学界神经病学频道特别策划心领神“荟”-2024神经病学年度盘点线上会，诚邀山东省立医院杜怡峰教授，从AD的精准诊断、早期治疗与疾病负担3个方面，带来精彩内容。
图1：杜怡峰教授作精彩讲课
AD迈向“精准诊断”
从1984年至今，AD的诊断标准经历了从“临床+病理”到“依托生物标志物精准诊断的变革”。2024年，美国AD协会（AA）对2018年版AD诊断与分期标准进行了修订[1]，国际工作小组（IWG）也对AD的诊断标准进行了重要更新[2]。
2024版AA旨在提供用于AD诊断和分期的现代框架，促进研究和临床实践，将多种生物标志物纳入了AD的诊断标准当中。杜怡峰教授认为，AA指南更新中，对于“准确血浆检测”的要求值得关注，这意味着只有目前已经被指南认可的检测手段可用于AD诊断。同时，血浆p-tau217蛋白比其他血浆检测更具参考价值[1]。尤其值得关注的是，最新的AA诊断标准整合了生物学和临床分期，将AD的诊断窗口前移至“0”期，即仅有家族遗传基因，但无临床症状的人群中。
图2：AA指南更新内容（图源讲者PPT）
IWG诊断标准同样将AD的诊断窗口前移，建议结合Aβ-PET和tau-PET检查，认为两者双阳性高度提示无症状患者的认知障碍转归风险[2]。更新要点包括：
a) AD应定义为一种临床生物学实体，其诊断同时考虑了临床疾病以及Aβ和tau蛋白阳性生物标志物的支持。
b)对于认知正常但淀粉样蛋白相关生物标志物呈阳性的人，IWG建议使用“无症状但有AD风险的人”这一术语，而不是诊断为AD，因为这些人一生中患症状性AD的风险增加。
c) IWG还为那些具有常染色体显性遗传基因突变、唐氏综合征和其他独特生物标志物特征的人提出了“症状前阿尔茨海默病”类别，这些生物标志物特征使他们一生中处于表达临床疾病的极高风险（例如，将Aβ阳性与新皮质区域的tau积累相结合）。
d)IWG 2024发布的建议主张将AD的诊断视为在反映疾病病理学的生物标志物支持下临床确定的疾病。认为这些生物标志物本身反映了没有临床症状的人患病风险的不同程度。
e) 对有AD风险的无症状人群进行持续研究，以更好地了解、衡量和降低个人风险。
表1：两大权威指南的不同点
在AD的精准诊断领域，我国研究者也贡献了重要的年度进展。
一项纳入了1073名接受18 F-florbetapir Aβ-PET检查的中国患者队列研究显示，Aβ-PET 对中国人群诊断和治疗的变化有显著影响。早发病例比晚发病例更有可能从 Aβ-PET 中获益，标志着Aβ-PET有助于改变诊断方式，前移治疗窗口，改善患者预后[3]。
多中心嵌套病例对照研究[4]显示，AD的脑脊液生物标志物最早可在症状出现前18年检测到阳性：相比正常认知者，AD患者CSF -Aβ42早于AD确诊18年出现异常，随后依次为Aβ 42/40、p-tau181、NfL和海马萎缩，最后是认知功能减退。而随着认知功能减退，CSF-Aβ42和Aβ42/40比值初始明显加快，并在轻度痴呆（MMSE25分）阶段达峰，随后变化速度放缓。这一研究结果更有利于早期识别和干预AD患者。
图3：脑脊液标志物阳性远早于症状出现时间（图源讲者PPT）
纳入12个独立队列的2917例认知未受损的受试者的队列研究显示：血浆检测可识别认知未受损的Aβ阳性个体，减少临床试验招募的侵入性检测次数，促进早期快速识别AD患者[5]。
杜怡峰教授指出，血浆检测相比脑脊液检测，具有可及性强、患者接受度高的优势，目前的研究已经证实，血浆p-Tau217和%p-Tau217在Aβ异常中的准确性与脑脊液检查基本相当，且血浆p-Tau217较其他血浆标志物出现更早、在AD病程进展中呈现线性升高，有潜力用于AD的病情监测和分期当中[6,7]。此外，2024年，血浆标志物检测也迎来了真实世界研究数据的更新[8]。杜怡峰教授认为，随着血浆标志物诊断准确性的提高，未来，血浆标志物，尤其是p-Tau217将成为AD诊断的重要方法。
AD早期治疗迎来创新突破
结合AD的发病机制研究，杜怡峰教授指出，Aβ相关遗传因素参与了AD病理改变的启动过程，淀粉样前体蛋白（APP）致病基因突变可导致APP错误切割产生Aβ42和40，进而引起Aβ过度沉积，目前已发现超过30种可诱发散发性阿尔茨海默病（SAD）的APP致病基因突变[9]。
因此，作为AD的核心病变，Aβ过度沉积是重要的疾病修饰治疗（DMT）靶点，仑卡奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）单克隆抗体，它针对聚集的可溶性和不溶性β淀粉样蛋白，目前已获批用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。杜怡峰教授对2024年这一药物在AD领域的治疗进展进行了梳理：
相比安慰剂，仑卡奈单抗治疗48个月持续抑制Aβ原纤维，继续治疗较中途停药减少30%的再聚集发生；Aβ原纤维抑制达一定程度，颞叶内侧tau负担开始减缓，继续治疗较中途停药减少23%的负担增加 [10]。
临床III期试验证实，仑卡奈单抗治疗18个月较安慰剂组显著减少Aβ-PET，长期治疗可预防Aβ再生成。同时，在AD更早期使用仑卡奈单抗，治疗12个月70%病情维持稳定，54%逆转改善，延展期继续治疗至36个月，59%维持稳定，51%逆转 [11]。
体外研究显示，仑卡奈单抗主要结合Aβ42，对Aβ40结合力低于其他Aβ单抗，ARIA-E发生率也更低 [9]。
图4：AD更早期使用仑卡奈单抗，获益更为明显（图源讲者PPT）
除Aβ外，tau蛋白也是AD的重要DMT靶点。因此，治疗AD的新治疗策略也包括将tau作为靶标，来阻止Aβ诱导的、依赖于tau的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性增加。2024年，tau蛋白作为AD另一关键病理标志物，也有药物完成III期试验，为AD多靶点序贯治疗提供可能性：
甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）是一种tau聚集抑制剂。其III期、随机、双盲、安慰剂对照试验——LUCIDITY研究结果显示，使用HMTM治疗 12 个月后，从轻度认知障碍进展为AD的患者，相比对照组减少了48%，表明口服HMTM显著延缓轻度认知障碍进展到AD的病情进展[12]。
图5：HTMT延缓AD疾病发展（图源讲者PPT）
结合上述治疗进展，杜怡峰教授再次强调了Aβ寡聚体的神经毒性。他指出，现有的Aβ单抗研究证实了合理尽早干预的必要性，后续应继续探索更早、更便捷安全的抗AD单抗疗法。此外，靶向tau蛋白药物研发进展也为AD提供多靶点序贯治疗可能性。
聚焦国内，关注中国人群AD的风险与负担
首都医科大学宣武医院国家神经疾病医学中心在2024年发表的《中国阿尔茨海默病蓝皮书》[13]显示：近30年，我国AD及相关痴呆所致伤残和过早死亡压缩健康生存时间。而诊断延迟是我国AD的突出问题，患者从发病到确诊平均间隔2.2年，早期治疗时机严重延误。
图6：中国AD诊疗现状（图源讲者PPT）
有幸的是，目前我国已经开始重视AD诊疗，多省已将其纳入门诊慢性特殊疾病目录。杜怡峰教授谈到，截至2024年，全国已有602家认知中心落地，我国也正在逐步提高影像学、认知量表评估和基因检测等多种AD早期精准诊疗必须的医疗资源可及性。不仅如此，2024年中国AD诊疗指南共识的发表，也对AD的早期诊疗提出了更高的要求。
表2：2024国内AD诊疗指南共识发表情况
对于AD的早期防治，杜怡峰教授团队牵头启动中国延缓阿尔茨海默病和失能的随机化对照多模干预研究（MIND-China）[14]，探索中国老年人认知功能减退相关风险和保护因素，建立痴呆发病风险预警模型，确立了对未来3年AD发病风险的多基因评分体系。同时，该队列研究还进一步确定了CD33基因、血管损伤等AD发病的风险因素，其中，合并心血管代谢疾病与Aβ42/40和NfL异常显著相关，AD发病风险明显增加53%。这些研究数据进一步明确了中国AD前阶段的危险因素，并为未来的控制方案探索指明了方向。
总结：
AD诊疗已进入精准医学时代，随着血浆标志物的诊断准确性被进一步证实，AD的早期诊断和早期治疗已经成为现实。 在治疗方面，以Aβ和Tau蛋白为靶点的DMT方案正在加速研发当中，未来，将进一步以生物标志物为导向，进一步探索AD的早诊早治与精准干预策略。
参考文献：
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[2] Dubois B, Villain N, Schneider L, et al. Alzheimer Disease as a Clinical-Biological Construct-An International Working Group Recommendation. JAMA Neurol. 2024;81(12):1304-1311. doi:10.1001/jamaneurol.2024.3770
[3] Chen KL, Wang MY, Wu J, et al. Incremental value of amyloid PET in a tertiary memory clinic setting in China. Alzheimers Dement. 2024;20(4):2516-2525. doi:10.1002/alz.13728
[4] Jia J, Ning Y, Chen M, et al. Biomarker Changes during 20 Years Preceding Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2024;390(8):712-722. doi:10.1056/NEJMoa2310168
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[6] Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, et al. Highly accurate blood test for Alzheimer's disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nat Med. 2024;30(4):1085-1095. doi:10.1038/s41591-024-02869-z
[7] Milà-Alomà M, Tosun D, Schindler SE, et al. Timing of changes in Alzheimer's disease plasma biomarkers as assessed by amyloid and tau PET clocks. Preprint. medRxiv. 2024;2024.10.25.24316144. Published 2024 Nov 14. doi:10.1101/2024.10.25.24316144
[8] Palmgvist S,et al JAMA, 2024 Jul28-e2413855
[9] Lecanemab from a mutation to a treatment for Alzheimer's disease. CTAD 2024
[10] Cao Y, Willis BA, Sachdev P, et al. Neuro‐Dynamic Quantitative Systems Pharmacology (Qsp) Model Supports Continued Lecanemab Treatment With Maintenance Dosing For Alzheimer’s Disease. Alzheimers Dement. 2025;20(Suppl 6):e092093. Published 2025 Jan 9. doi:10.1002/alz.092093
[11] Christopher van Dyck, et al. Evidence for a Continued Benefit for Long-Term Lecanemab Treatment. CTAD 2024
[12]Adopted from 24-month result from phase 3 L
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责任编辑：老豆芽
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