*仅供医学专业人士阅读参考
2例HER2阳性晚期胃癌患者的治疗之路：探索不息，实践并行。
胃癌作为中国常见的恶性肿瘤之一[1]，其死亡率虽在近年来因早筛、早诊及综合治疗理念的推进而有所下降，但仍占据全球癌症死亡率的第2位。胃癌治疗策略的不断探索与创新对于改善患者预后，提高胃癌的生存率至关重要。在此背景下，为推动我国胃癌诊疗的规范化建设，加强不同区域医生间的经验交流，并促进消化道肿瘤治疗新理念的推广，由中国老年学和老年医学学会精心策划的消化道肿瘤治疗专家论坛，适时推出了“突破·胃来可期”—胃癌靶向治疗全程管理治疗理念优化项目。该项目旨在搭建一个专业的交流平台，聚焦于胃癌治疗领域的前沿进展，让医生们能够分享真实的规范化诊疗经验，为患者提供更精准、更有效的治疗，共同为提升我国胃癌诊疗水平、改善患者预后贡献。
本期“突破*胃来可期”将分享2例HER2阳性晚期胃癌患者的全程诊疗经过，期望为临床诊疗实践提供参考。第一个病例由浙江大学医学院附属第二医院提供，第二个病例由南方医科大学南方医院提供。
病例介绍
病例1：浙江大学医学院附属第二医院
一、基本情况
患者男性，63岁。
病史回顾：患者因“胃癌术后1年，腹壁转移半月”于2023年3月30日就诊于我院。
手术切除：2022年2月，患者于外院行胃癌根治术，术后病理提示“胃窦小弯低-中分化腺癌，浸润至浆膜下层，脉管内癌栓阳性，淋巴结3/21阳性；免疫组化：微卫星稳定型（pMMR），HER2 GC（3+），EBER（-）；术后分期：pT3N2M0（IIIA期）”。
辅助治疗：术后至2022年8月2日，患者接受“SOX化疗（奥沙利铂+替吉奥）+曲妥珠单抗”方案治疗7个周期。
复发转移：2023年3月18日，行腹壁结节细针刺活检提示“恶性肿瘤，考虑胃癌转移”，PET-CT提示“胃癌术后，右侧第10/11腋缘肋间隙、右侧第11后肋旁、两侧腹壁腹肌间隙及肌肉内多发稍低密度结节，FDG摄取增高，考虑转移”。无病生存期（DFS）：13个月。
入院检查：查体：ECOG：0分；腹壁结节处刺痛，NRS：2分（轻度疼痛）；右上腹壁可触及质硬结节，大小约1cm，轻压痛。生化检查：癌胚抗原（CEA）：13.3ng/ml ↑。余无特殊。
临床诊断：胃癌术后伴腹壁、胸背肌间多发转移（IV期，HER2阳性，pMMR）
视频1. 基线（一线治疗前）影像学
二、治疗经过
1.一线治疗
治疗方案：（第一阶段）2023年4月1日至2023年6月27日，患者接受“白蛋白紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕博利珠单抗”方案治疗4个周期；（第二阶段）2023年7月24日至2023年11月28日，接受“曲妥珠单抗＋帕博利珠单抗”维持治疗6个周期。
疗效评估：第一阶段治疗后，患者腹壁疼痛缓解，复查影像学显示“腹壁、胸背肌间转移灶较前缩小”，最佳疗效：部分缓解（PR）。
复发转移：12月20日，影像学提示“胸背肌间、腹壁结节均较前增大”，CEA指标飙升至85.7ng/ml ↑，疗效评估：疾病进展（PD）。
首次无进展生存期（PFS）1：8个月
图1. 一线治疗前后的CEA指标变化情况
2.二线治疗
二次活检：2023年12月20日，行腹壁肿块穿刺活检术，病理诊断：（腹壁结节）中-低分化腺癌。免疫组化“CKPAN（+），CK7（部分+），cerbB2（GC）（3+），ck20（-），p40（-），Claudin 18.2（-），c-MET（2+）”
治疗方案：2023年12月21日至2024年4月29日，接受“帕博利珠单抗+维迪西妥单抗”治疗8个周期。
疗效评估：2024年2月29日，评效：疾病稳定（SD）。
复发转移：2024年5月23日，复查胸部及全腹部增强CT提示“胸背肌间、腹壁结节均较前增大，两肺新发结节”，疗效评估：PD。患者腹壁结节疼痛加重，NRS评分：3分，予以口服“塞来昔布”止痛，局部联合高强度聚焦超声（HIFU）治疗。
第二次无进展生存期（PFS2）：4个月
图2. 二线治疗前后的CEA指标变化情况
3.三线治疗
治疗方案：2024年5月27日至2024年12月6日，予以“德曲妥珠单抗（300mg，Q4W）”治疗8个周期。
疗效评估：三线治疗后，患者的腹壁疼痛基本缓解。8月5日和11月10日，复查影像学提示“胸背肌间、腹壁结节、两肺结节、腹膜后淋巴结：均较前明显缩小”（图4），同时患者的CEA指标由124.9ng/ml大幅回落至20ng/ml以下，整体评效：PR。整体耐受性可，仅出现乏力I级。
第三次无进展生存期（PFS3）：至今，患者已持续治疗6个月余，PFS3尚未达到（NR）。
图3. 三线治疗前后的CEA指标变化情况
图4. 三线治疗前后的影像学变化情况
病例2：南方医科大学南方医院
一、基本情况
患者男性，77岁。
病史回顾：患者因“发现胃癌肝转移10月，综合治疗后进展1月余”于2024年3月15日就诊于我院。10个月前（2023年5月），患者因体检发现肝占位，外院行“B超引导下右肝组织穿刺活检”，病理提示“转移性腺癌，结合免疫组化表型及临床病史，符合胃腺癌转移。免疫组化：SATB2（-），TTF-1（-），PSA（-），PAX8（-），GATA-3（-），MSH6（+），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（部分+），C-MET（1+），HER2（3+），PD-L1：CPS＜1，Claudin18.2（0）”。随后，患者接受一线治疗，8个月后进展。
入院检查：查体：ECOG：2分，食欲食量差，营养状态差。实验室检查：CA72-4 12.70U/mL ↑、CEA 443.37ng/ml ↑、CA-199 8259.65 U/mL ↑。余无特殊。病理会诊：（右肝穿刺）中分化腺癌，考虑胃癌转移。CK7（+），CDX2（+），CK20（部分+），SATB2（-），TTF-1（-），PSA（-），PAX8（-），GATA-3（-），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），C-MET（1+），HER2（2+：30%；3+：70%；总体评分：3+），Claudin18.2（0），PD-L1（CPS<1）。
临床诊断：胃腺癌伴肝转移（IV期，T4N3M1，HER2阳性）
二、治疗经过
1.一线治疗（外院）：
治疗方案：（第一阶段）2023年5月至2024年2月，患者接受“SOX化疗（奥沙利铂+替吉奥）+抗PD-1单抗”方案治疗；（第二阶段）2024年2月至2023年3月4日，予以14次放疗，后因副作用不耐受停止治疗。
复发转移：2024年2月，CT复查提示进展，第一阶段评效PD。2024年3月13日，再行胸腹部CT检查，提示“胃癌伴多发转移（肝脏、脾脏、双侧盆壁淋巴结），同时伴有腹盆腔积液与双肺支气管扩张感染。”，第二阶段评效PD。
PFS1：8个月
2.二线治疗（本院）：
治疗方案：2024年3月15日至2024年5月8日，予以“白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+抗PD-1单抗”方案治疗3个周期。
复发转移：2024年6月，患者出现全身骨痛，右下胸壁、右侧大腿前及右侧腹股沟均可触及肿大淋巴结，复查PET-CT提示“胃癌伴多发转移（脑、肺、肝、脾、肾、左侧骨骼、全身多处肌肉、腹膜、淋巴结广泛转移）”，评效：PD。
PFS2：0个月
图5. 二线治疗3周期后的全身PET-CT检查
3.三线治疗（本院）：
治疗方案：2024年6月14日至2024年9月5日，予以“德曲妥珠单抗+抗PD-1单抗”治疗4个周期。
疗效评估：2024年7月30日，复查全身PET-CT提示“贲门胃底癌治疗后活性残留，多发淋巴结转移灶减小、代谢减低，脑、肺、肝、脾、肾旁、左侧髂骨及全身多处肌肉转移灶代谢均减低且部分坏死，盆腹腔腹膜转移代谢减低、部分病变缩小”，评效：PR。
图6. 三线治疗2周期后的全身PET-CT检查
图7. 三线治疗前后的CEA和CA-199指标变化情况
PFS3：3个月。
总生存期（OS）：2024年10月，患者去世。自患者2023年5月确诊晚期胃癌至离世，OS为1年5个月。
总结
针 对 HER2阳性的晚期胃癌患者，在经历一线抗HER2治疗进展后，后续治疗手段的选择相当有限。三线及更后线的治疗通常依赖于单药化疗、抗血管生成药物和免疫治疗，这些方案虽然能在一定程度上延缓疾病的进展，但中位OS不足7个月，客观缓解率（ORR）也低于10%[2-3] ，疗效有待提升。上述两个病例便反映了这一治疗困境，同时也展示了德曲妥珠单抗在胃癌三线治疗中的良好疗效和安全性。
德曲妥珠单抗作为一种创新的抗体偶联药物（ADC），由靶向HER2的人源化单克隆抗体与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷通过四肽可裂解连接子连接而成。德曲妥珠单抗能与肿瘤细胞表面的HER2受体靶向结合，通过内吞进入肿瘤细胞内并释放有效载荷，不仅诱导靶肿瘤细胞的凋亡，还可以凭借其膜渗透性诱导邻近肿瘤细胞凋亡，从而发挥旁观者效应 [4] 。这种独特的作用机制为德曲妥珠单抗在临床应用中发挥出色的疗效奠定了基础。在DESTINY-Gastric01研究 [5] 中，德曲妥珠单抗后线治疗使HER2阳性晚期胃癌患者的中位OS延长至1年以上（12.5个月），ORR提升至51.3%。同时，德曲妥珠单抗的疾病控制率（DCR）达85.7%，中位缓解持续时间（DoR）接近1年（11.3个月），意味着大部分患者可以做到至少疾病稳定，并且持续起效。
德曲妥珠单抗不仅在临床研究中表现亮眼，在真实世界中也展示了非凡的实力。病例1中的患者经历胃癌根治术后复发，并在一线和二线治疗后出现疾病进展，三线采用了德曲妥珠单抗单药治疗，结果腹壁疼痛症状基本得到缓解，而且影像学显示多处转移灶（胸背肌间、腹壁结节、两肺结节、腹膜后淋巴结）均较前明显缩小，CEA指标也大幅下降，达到了PR的疗效。患者的PFS已经持续超过6个月，且治疗过程中的耐受性良好，仅出现轻度乏力，生活质量得到了显著改善。值得注意的是，患者在一、二线先后使用过不同机制的抗HER2治疗，但二线的疗效欠佳（SD，PFS 4个月）。因此，这一病例不仅进一步证实了德曲妥珠单抗在肿瘤控制及延长PFS方面的优势，更彰显了其作为具有独特作用机制的创新型ADC药物的强大抗肿瘤能力。
病例2的患者为老年男性，病情复杂且严重，初诊即伴肝转移，在一线和二线治疗后迅速进展，肿瘤出现了全身多器官的广泛转移，病情完全失控，预后极差。然而，在德曲妥珠单抗联合抗PD-1单抗的三线治疗中，患者再次取得了PR的疗效，PET-CT结果显示全身多处转移灶代谢减低、部分病灶甚至有所缩小，尽管PFS相对较短，仅为3个月，但鉴于其病情的严重性和复杂性，这一疗效无疑是令人鼓舞的。这一病例也提示我们，对于晚期胃癌患者，尤其是那些病情广泛转移的患者，综合治疗策略和个性化治疗方案的选择至关重要。有研究指出，德曲妥珠单抗联合抗PD-1抗体在小鼠模型中显示出比单一疗法更高的抗肿瘤效果，这可能得益于德曲妥珠单抗诱导的T细胞活性和PD-L1表达上调，以及抗PD-1抗体对PD-1/PD-L1通路的阻断作用 [6] 。此外，大型前瞻性研究也支持免疫治疗在晚期胃癌三线治疗中的应用 [7-8] ，因此，在极端复杂的病例中，通过德曲妥珠单抗联合免疫治疗，可以在一定程度上突破单一疗法的局限，实现协同增效的治疗目标。
在这两个病例中，德曲妥珠单抗不仅在相对局限的转移病例中表现出了持久的疗效，还在广泛转移的病例中实现了病情的有效控制，体现了其强大的抗肿瘤能力。此外，这两例患者在治疗过程中均未出现严重的不良反应，整体耐受良好，患者生活质量得到了有效保障。这对于晚期胃癌患者而言至关重要，因为他们在接受治疗的同时，还需要保持良好的身体状态以应对疾病诊疗的挑战，更渴望在有限的生命时光中保持尊严和生活质量。综上所述，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌三线治疗中的巨大潜力得到了充分验证。未来，随着更多临床数据的积累和治疗经验的丰富，相信德曲妥珠单抗将在晚期胃癌的治疗中发挥更加重要的作用，为更多胃癌患者带来希望和福音。
科室介绍
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
浙大二院肿瘤内科是浙江省综合医院最早成立的化疗专科（1989）所在肿瘤学科是国家重点学科，卫生部临床重点专科，在国内享有很高的地位，全国著名肿瘤专家郑树教授和张苏展教授是该学科点的带头人。 在肿瘤内科袁瑛主任的带领下，该科拥有一支高素质的医师队伍，现有医师21名，其中主任医师5名，副主任医师8人，主治医师6人。 其中19位医师具有博士学位，拥有床位64张，科内共分两大专业组，分别为胸部肿瘤组和消化道肿瘤组。 以化学药物治疗为主，综合运用生物靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗和全身及局部热疗，中医药等多种手段综合治疗各种常见中晚期肿瘤。 目前主要收治的疾病有： 肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、头颈部肿瘤，以及淋巴瘤、软组织肿瘤、卵巢癌和各种转移性肿瘤。 门诊由高年资主治医师及以上职称者坐诊，确保诊疗质量。 每天均设有专家名医门诊，同时开设肺癌内科综合治疗门诊和大肠癌、乳腺癌多学科诊治门诊，更好的为病人服务。 作为国家抗肿瘤新药的研究基地，承担和参与多项新药临床试验，至今已参加国际大型新药临床试验40余项，各类国内新药临床试验60余项，使更多中晚期肿瘤患者有可能从新药研究中获益。 本科室还有UHR-2000型大功率聚束微波热疗机，微波热疗对放、化疗有很强的增敏作用，能刺激肿瘤对放、化疗的敏感性，提高放、化疗的效果，尤其是对控制恶性胸腹腔积液有显著疗效。 通过内科的综合治疗，我科对大肠癌、肺癌、乳腺癌及软组织肉瘤等肿瘤的治疗已经达到国内先进水平。
南方医科大学南方医院是南方医科大学第一附属医院、南方医科大学第一临床医学院，承担临床医疗、医学教育、医学科研和预防保健等任务，是大型综合性三级甲等医院和国家区域医疗中心。医院创建于1941年，建院时为新四军第三师后方医院。1975年，医院番号调整为中国人民解放军第一军医大学第一附属医院，经总后勤部批准对外称“南方医院”。2004年，医院随第一军医大学转制移交至广东省，更名为南方医科大学南方医院。
医院现有院本部和增城院区，托管白云分院、太和分院；与江西省赣州市人民政府合作，依托赣州市人民医院（南方医科大学南方医院赣州医院）共建国家区域医疗中心。医院现为国家区域医疗中心建设输出医院、委省共建国家创伤区域医疗中心、国家疑难病症（肿瘤）诊治能力提升工程单位、国家区域中医（风湿病科）诊疗中心、国家高等学校学科创新引智计划（“111计划”）项目基地、广东省高水平医院“登峰计划”首批重点建设单位，设有器官衰竭防治国家重点实验室、慢性肾病国家临床医学研究中心，以及广东省肾脏病研究所、广东省肝脏疾病研究所、广东省创伤骨科研究所和南方消化病研究所。医院拥有国家级重点学科5个、国家级临床重点专科17个，国家临床重点专科建设项目1个，临床医学、口腔医学为一级学科博士学位授权点。拥有中科院院士1名、双聘院士7名，长江学者、国家杰青、国家优青、科技部中青年创新领军人才等国家级人才60余名。2006年，侯凡凡院士在慢性肾脏病防治研究成果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，引起国际医学界高度关注，也实现了中国内地学者在该杂志上发表论著文章零的突破；2019年，李国新教授在腹腔镜微创胃癌治疗方面最新的研究成果发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上，并被写入美国NCCN指南；2022年，张惠杰教授关于肥胖患者饮食干预的临床研究成果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，是迄今为止我国代谢领域在该杂志发表的第一个临床干预原创性研究成果。医院曾先后获得国家科技进步二等奖10项、省部级一等奖35项；2022年医院获得国家自然科学基金资助169项，在全国医疗机构中名列第三。近年来，在国内权威医院排行榜中，医院稳居国内综合医院前15-20名，肾内科、感染科、整形科、血液科、病理科、消化科等10-15个专科进入全国前十或得到提名。
经过八十年的办院积淀、几代人的艰苦努力，南方医院已经发展成为综合实力雄厚、学科特色突出、管理水平先进、文化底蕴深厚、在全国乃至国际享有崇高声誉影响的高水平研究型医院。1995年，中央军委授予医院惠侨医疗中心“模范医疗惠侨科”荣誉称号，江泽民同志亲笔题词“救死扶伤无私奉献，艰苦奋斗永葆本色”。医院曾先后荣获全军防治非典先进单位、全国抗震救灾英雄集体、全国抗击新冠肺炎疫情先进集体、全国先进基层党组织、全国学雷锋活动示范单位、全国文明单位等荣誉或称号，涌现出了“全国道德模范”、“时代楷模”骆抗先教授为代表的一批典型人物。
奋进新时代，启航新征程。南方医院将继续以党的新时代卫生和健康工作方针为指导，坚持正确的办院方向，发扬“以人为本，生命至上”院训精神，秉承“医德为上、质量为本、特色为先”办院理念，以高质量发展为主题，倾情服务患者为己任，履行社会责任为要务，为建设国内一流、国际有影响的研究型医院不懈奋斗。
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答案：A、B、C正确。
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