【导读】免疫检查点抑制剂对代谢功能障碍相关性脂肪肝（MAFLD）-肝细胞癌（HCC）患者无效，因此，确定导致这些患者免疫抵抗的关键肠道微生物群至关重要。
2025年1月10日，香港理工大学应用生物与化学科技系李建华教授和中国人民解放军总医院第五医学中心肝病科陆荫英教授等团队在期刊《Cell Reports Medicine》上合作发表了题为“Methylome analysis in long-lived men deciphers DNA methylation modifications associated with male longevity in humans”的研究论文。研究结果表明，在正位MAFLD-HCC小鼠模型中，服用Akk可改善肝脏脂肪变性并有效抑制肿瘤生长。Akk与PD1联合治疗可在多种MAFLD-HCC小鼠模型中发挥最大的生长抑制作用，同时增加T细胞的浸润和活化。在临床上，Akk水平低与PD1耐药和无进展生存期相关。Akk参与了MAFLD-HCC的免疫耐受，并可作为HCC中PD1反应的预测性生物标志物。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00671-2
Akk与MAFLD相关的HCC
01
MAFLD进展的最典型特征，包括微生物群多样性减少，以及革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌的比例发生变化。多项研究表明，肠道微生物群参与了胃肠道癌症的发生。其他研究也报道，肠道微生物群的改变与MAFLD，以及随后发展为HCC相关。
通过已建立的MAFLD促成的小鼠HCC模型，并结合16S rRNA测序分析，团队发现Akkermansia muciniphila（Akk）从健康组织到HCC组织呈阶梯式下降。在MAFLD-HCC小鼠模型中，每天服用Akk能有效地减轻脂肪变性和肿瘤生长。Akk减少了免疫抑制细胞的数量，包括单核细胞髓源性抑制细胞（m-MDSCs）和M2巨噬细胞，这可能会导致T细胞的浸润和活化。在多种MAFLD-HCC小鼠模型中，每日服用Akk并结合PD1治疗，可通过促进T细胞功能发挥最大的生长抑制作用。在临床上，Akk可作为预测HCC患者PD1反应的生物标志物。
图形摘要
Akk与PD1联合治疗，可抑制MAFLD-HCC小鼠模型的生长
02
与MCD饮食模型一致，在HFHC饮食模型中，Akk与PD1联合治疗对HCC肿瘤的生长，具有最大的抑制作用。在联合治疗组中，Akk可持续延缓MAFLD的进展，m-MDSCs和M2巨噬细胞减少，但CD4和CD8细胞浸润增加。研究结果表明，Akk有抑制HCC肿瘤和提高PD1治疗效果的趋势，尽管结果未达到统计学意义。在MAFLD背景的HCC中，补充Akk可能会更有效地抑制HCC肿瘤的生长并辅助PD1治疗。
Akk/PD1对抑制正位MAFLD-HCC小鼠模型中肿瘤生长的影响。
总结
03
1. 研究发现，Akk对MAFLD相关HCC的发展至关重要，每天补充Akk不仅能抑制NASH背景下的肿瘤生长，还能补充PD1治疗，且Akk有可能成为预测PD1反应的生物标志物。
2. 研究表明，Akk具有抗肿瘤作用，其通过调节肠道膜的完整性来调节细胞免疫，可能通过调节LPS的通量来调节先天性免疫细胞，抑制m-MDSCs群体，进而影响Ly6C单核细胞的M2极化和分化，以及促进肿瘤中幼稚CD8 T细胞等免疫细胞的增加。
3. 在MAFLD-HCC小鼠模型中，Akk联合PD1能最大程度地抑制肿瘤生长，并伴有CD4和CD8细胞的浸润，减少m-MDSC和M2巨噬细胞可能是增强对PD1治疗反应的关键因素。
4. 在经抗生素处理的MAFLD-HCC小鼠模型中建立富含Akk的PD1反应患者FMT并联合使用PD1，显示出显著的肿瘤抑制效果，强调了Akk在调节PD1治疗反应性中的重要意义。
5. 研究还发现，PD1反应较好的HCC患者体内Akk的丰度较高，表明Akk有可能被用作预测这些HCC患者PD1反应的生物标志物，但因样本限制，还需进一步验证其预测MAFLD病因的HCC患者PD1反应性的特异性。
参考资料：
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