作者：宠物医师网编委会
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原文链接：https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1098612X241281481
一、摘要
目的
本研究旨在评估曲唑酮、加巴喷丁及其组合用于健康猫在献血前口服镇静的有效性，在到兽医院就诊前使用镇静剂减少猫的恐惧和焦虑。
方法
共有21只猫参与了本研究。首先获取镇静评分基线，然后将猫随机分为口服曲唑酮5 mg/kg（T组）、口服加巴喷丁10 mg/kg（G组）、两者联合使用（TG组）或对照组。在给药1小时后获取镇静评分。在采血时获取血液样本，用于量化药物在血浆中的浓度。使用Cohen’s Kappa检验测试观察者间的一致性。使用符号检验比较各治疗组内的变化，使用Skilling–Mack秩方差分析检验组间差异，比较镇静前后的评分以及不同组间随着时间推移的差异程度。使用Spearman秩相关系数检验镇静评分与药物血浆浓度之间的相关性。
结果
镇静后的最终评分仅在T组（P=0.022）和TG组（P<0.001）中显著更高。TG组（P<0.0032）和T组（P<0.038）的镇静评分变化幅度大于对照组。各组之间没有其他显著差异。在任何组中，药物血浆浓度与镇静评分之间均未发现相关性。
结论与意义
单独给予5 mg/kg的曲唑酮或与10 mg/kg的加巴喷丁联合使用，均能显著镇静健康猫，且未发现明显副作用。当两种药物联合使用时，镇静效果更为显著，但单独使用10 mg/kg的加巴喷丁不能对猫起到显著镇静作用。
关键词:口服；镇静；曲唑酮；加巴喷丁
二、引言
镇静剂在医疗环境中用于使患宠保持平静、合作状态，但不至于完全无反应。在临床中，镇静剂可用于帮助患宠放松，或简化治疗程序。目标导向的镇静剂给药可以提高患宠的安全性，减少并发症1，2。
镇静不足可能导致患宠自我伤害，儿茶酚胺分泌增加，可能导致氧气消耗增加、血流动力学不稳定，甚至引发严重的焦虑和行为改变。相反，过度镇静在人医领域中与机械通气时间延长、重症监护病房住院时间延长以及脑和认知并发症的发生相关2,3。猫在医院就诊时特别容易感到压力，这为兽医护理带来了更大的挑战4。在就诊前使用口服镇静剂和抗焦虑药物，以达到减少动物和主人的压力，同时提升兽医的安全性的目的。
曲唑酮盐酸盐是一种三氮唑吡啶衍生物，属于血清素拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）。曲唑酮在人类中有多种治疗用途，但在兽医领域，主要作为镇静剂和抗焦虑药物使用5，已有研究表明，曲唑酮在狗的住院期间及术后隔离期中有良好的短期使用效果，在猫中用于运输和体检时的短期镇静6-8。加巴喷丁是γ-氨基丁酸（GABA）的结构类似物，具有对前突触钙通道α2-δ1亚单位的特异性亲和力11-13。它的作用机制尚未完全明了，但在兽医和人医领域中，主要用于抗癫痫和镇痛，常用于治疗慢性疼痛和神经性疼痛。使用加巴喷丁后，患宠最常见的副作用是剂量依赖性的镇静作用，这也是它有时作为单独口服镇静剂，或与曲唑酮联合使用的原因。加巴喷丁可能会引起部分猫轻度镇静，从而减少猫在兽医环境中的恐惧。14，15
曲唑酮在猫咪中的口服药代动力学已被多位作者研究报道12，14-16。我们研究小组最近的研究还报告了单独使用曲唑酮（5 mg/kg）和与加巴喷丁（10 mg/kg）联合使用在健康猫咪中的药代动力学参数。研究表明，这两种给药方案在45 min - 8 h内均能显著提供镇静效果，且未见明显副作用。曲唑酮在口服给药后被迅速吸收，而添加加巴喷丁会导致曲唑酮的生物利用度降低，但镇静效果与单独使用曲唑酮相似，尽管样本量较小17。总体来说，曲唑酮和加巴喷丁或二者联合使用对镇静效果有很好的前景，但目前尚无前瞻性对照研究对这三种方案进行比较。
本研究旨在评估曲唑酮、加巴喷丁及曲唑酮/加巴喷丁联合使用作为健康猫咪在献血前口服镇静剂的有效性。我们假设，口服给药曲唑酮/加巴喷丁组合将比单独使用加巴喷丁或曲唑酮产生更显著的镇静效果，并且这些药物在该群体中将良好耐受，并不会引起明显副作用。
三、材料与方法
动物
本研究的21只健康猫，均为猫血液捐献项目的参与者，来自寄养家庭，保证样本量及功效分析表明研究设计具备足够统计效能。实验遵循加拿大动物护理伦理规范并获the Institutional Animal Care Committee批准（批准号：AUP 4253），寄养家庭签署知情同意书。猫按献血周期安排参与，每两次献血间至少间隔30天，研究当天禁食一夜，并提供必要护理，确保研究安全进行。
治疗组与给药方案
本研究设置了四个治疗组：对照组、单独使用曲唑酮（5 mg/kg口服，T组）、单独使用加巴喷丁（10 mg/kg口服，G组），以及曲唑酮与加巴喷丁联合使用（5 mg/kg曲唑酮和10 mg/kg加巴喷丁口服，TG组）。
每组12只猫，随机分至1-4号组，共25组并备有额外组。猫咪按时间顺序分组，确保随机公平。镇静评估者不知分组，实现盲法。治疗由独立团队执行，评估者不会出现在场。
口服混悬液的制备
曲唑酮（10 mg/ml）和加巴喷丁（100 mg/ml；Chiron）的口服混悬液由配制药房调配，加入三文鱼调味剂，以提高猫咪的可口性。对于对照组组，使用了相同调味剂制成的空白口服混悬液，但不含任何活性药物。
镇静评分
本研究采用一种猫多参数镇静评分系统（FMSS），该评分系统已在以往的研究中得到应用18。FMSS评分系统包括四个类别：姿势评分、行为反应、对声音（如拍手声）的反应，以及对束缚和/或IM注射和/或IV导管的反应。每个类别的评分从0 - 3不等，其中0表示无镇静，3表示完全无反应。最终的评分是将这四个类别的分数相加，总分范围为0 - 12分，0表示无镇静，12表示最大镇静（详细评分标准见补充材料中的附录1）。
镇静评估者还会在镇静过程中选择一个词语来描述镇静的深度，评定标准为无、轻度、中度或重度。所有的镇静表现和任何显著的行为变化都会被详细记录。
镇静评分的评估流程
镇静前的初始评分由三位盲法评估者完成，评估者团队包括美国兽医麻醉与镇痛学会（AVTAA）认证的专科医生/住院医师和麻醉技术员，均熟悉评分系统并独立评分。
给药后1小时，同一团队再次评分，第二次评分时，束缚类别会根据猫咪在镇静过程中的表现进行调整。不同猫咪使用的镇静方案有所不同，整个研究期间镇静方案处理一致，包括将布托啡诺与镇静剂（如乙酰丙嗪或右美托咪啶）混合并注射到背部肌肉中。
血液采集
在献血时，从每只猫的颈静脉采集1.5 mL全血，用于检测曲唑酮和加巴喷丁的浓度。血液样本通过无菌Luer-Lock注射器通过颈静脉导管采集，采用两阶段采样技术。采集后的血液被转移到含有锂肝素的无菌管中，并立即放置在冰上。样本在采集后2小时内以3000 g离心10分钟，之后通过移液管去除血浆上清液，并将其转移至1 mL的冷冻储存管中，随后立即储存于-80°C的冷冻箱中。
样品准备与方法验证
使用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）对血浆中的加巴喷丁和曲唑酮进行了定量。样本在特定条件下采集并处理，然后使用UHPLC系统和Orbitrap质谱仪进行分析。分析过程中优化了电离条件和离子源参数，并使用TraceFinder软件进行数据采集和处理。
通过蛋白质沉淀从猫血浆中提取加巴喷丁和曲唑酮，并制备了校准标准品和质量控制品。通过方法验证确定了测定的各项性能指标，包括特异性、选择性、线性、准确性和精密度。加巴喷丁和曲唑酮的定量下限均为1ng/ml，且分析方法具有可重复性和准确性。单次血浆中两种药物的浓度以ng/ml为单位报告。（具体仪器及参数见原文）
统计分析
本研究通过Cohen's Kappa检验评估了评估者一致性，并计算了镇静前后的分数差异。数据不符合正态分布，因此采用了非参数检验方法。使用符号检验比较了治疗期间动物镇静评分的变化，并通过Skilling–Mack秩ANOVA比较了各组之间最终镇静状态的变化。对于药物浓度，进行了配对t检验。最后，使用Spearman秩相关系数检验分析了镇静评分与药物血浆浓度的相关性。P值<0.05表示结果具有统计学显著性。
结果
本研究的21只献血猫。首次血液采集时，猫的平均年龄为2.06岁（范围1-4岁），平均体重为5.24公斤（范围4.1-9.2公斤）。在研究期间，成功完成了66次血液采集。
评估者之间对于最终镇静评分的一致性良好，镇静前的评分一致性（0.89；P<0.001）和镇静后的评分一致性（0.83；P<0.001）均表现为显著。为了后续分析的目的，数据主要来源于评估者1。
与镇静前的评分相比，镇静后的最终评分在T组（P=0.022）和TG组（P<0.001）中显著更高，但在对照组（P=0.99）和G组（P=0.387）中没有显著差异（见图1）。图2显示了镇静前后评分差异的中位数。在镇静评分差异的大小上，只有在TG组（P=0.0032）和T组（P=0.038）中，相较于对照组，镇静评分的变化更为显著；而在G组（P=0.108）与对照组的比较中，或者在各治疗组之间的比较中，均未发现显著差异（见表1）。
图3展示了曲唑酮和加巴喷丁的血浆浓度数据。T组与TG组之间的曲唑酮血浆浓度没有显著差异（P=0.385），G组与TG组之间的加巴喷丁血浆浓度也未见显著差异（P=0.581）。
Spearman秩相关系数检验显示，在T组（r=0.165，P=0.561）和TG组（r=0.408，P=0.104）中，曲唑酮血浆浓度与最终镇静评分之间无相关性，而在G组（r=−0.059，P=0.825）和TG组（r=0.367，P=0.146）中，加巴喷丁血浆浓度与最终镇静评分之间也无相关性。
图1 在口服5 mg/kg曲唑酮（T）、10 mg/kg加巴喷丁（G）、两者的组合（TG）或对照组（对照）前（Pre）和1小时后（Post）猫的镇静评分。镇静评分按0-12的等级计算，0表示无镇静，12表示深度镇静。数据以中位镇静评分（柱状图）和标准误差（误差棒）表示。同一组内镇静评分前后差异显著用*表示（P<0.05）。
图2 在口服5 mg/kg曲唑酮（T）、10 mg/kg加巴喷丁（G）、两者的组合（TG）或对照组（对照）前（Pre）和1小时后（Post）镇静评分的差异。镇静评分按0-12的等级计算，0表示无镇静，12表示深度镇静。数据以中位数（实心黑圆圈）和范围（误差棒）表示。负值表示药物给药后镇静评分高于基线值。治疗组与对照组之间差异显著用*表示（P<0.05）。
表1 Skilling–Mack（SM）秩方差分析（ANOVA）测试的结果，用于比较口服5 mg/kg曲唑酮（T）、10 mg/kg加巴喷丁（G）、两者的组合（TG）或对照组（对照）前（Pre）和1小时后（Post）镇静评分差异的不平衡设计统计结果。
注：P 值:小于 0.05 表示具有统计学意义。自由度 (DF): 统计检验的自由度。总观测数: 所有比较组的总样本量。C = 对照组G = 加巴喷丁组T = 曲唑酮组TG = 加巴喷丁/曲唑酮联合治疗组
图3 在口服5 mg/kg曲唑酮（T）、10 mg/kg加巴喷丁（G）或两者的组合（TG）的猫于采血时的血浆浓度（ng/ml）：（a）曲唑酮；（b）加巴喷丁。
四、讨论
本研究结果显示，相较于单独使用口服加巴喷丁，口服曲唑酮是更稳定、效果更可靠的猫咪镇静剂。曲唑酮单独或与加巴喷丁联合使用显著提高镇静评分。研究还表明，曲唑酮和加巴喷丁的联合使用可能具有协同作用，在不良反应风险低的情况下提供更好的镇静效果。有些研究发现，口服加巴喷丁后，镇静评分并没有显著变化15，但大部分研究都报告加巴喷丁能够显著减少猫的焦虑和压力行为14,15,19-21。这些研究中的加巴喷丁剂量差异较大（从9.2 - 47.6 mg/kg）。同时，镇静效果的评估时间和评分标准也不尽相同，大多数研究会在药物口服后1.5到3小时评估镇静效果。为了在健康猫中观察到显著的镇静效果，可能需要在更短时间内给予更高剂量的加巴喷丁。
虽然部分猫在服用加巴喷丁后表现出轻度或中度的镇静，但在大多数猫中没有出现显著的镇静反应。口服加巴喷丁的生物利用度为88-94%，但研究表明，同样剂量下，不同猫之间的血浆浓度差异很大12,16。本研究结果表明，健康猫的血浆浓度与镇静效果之间没有明显相关性。目前，还没有研究同时测量加巴喷丁的镇静效果和血浆浓度，但一项最近的研究发现，在给药后3小时，加巴喷丁的血清浓度与简单的依从性评分之间存在正相关，而在8小时后，这种相关性就消失了22。本研究仅在给药1小时后探讨了镇静效果与加巴喷丁血浆浓度之间的关系，未来的研究需要在多个时间点采样，以更好地解释这一问题。
已有的研究14,19,22也表明，加巴喷丁的反应存在显著的个体差异。这意味着，虽然加巴喷丁对某些猫可能有效，但给药方案仍需根据每只猫的个体情况进行调整。
尽管曲唑酮在5 mg/kg剂量下的血浆浓度存在一定的差异，但单独口服曲唑酮仍能产生更加一致和显著的镇静效果。在曲唑酮组中，猫的镇静评分较基线显著提高，大多数猫表现出轻度到中度的镇静反应。这与之前的研究一致，研究表明，口服曲唑酮在5 - 33.3 mg/kg剂量范围内能够产生显著的镇静作用9,17。而在7.7-15.2 mg/kg的剂量下，曲唑酮还能有效减轻猫在运输和检查过程中的焦虑症状10。需要注意的是，这些研究所使用的药物配方有所不同；例如，2016年两项研究均使用了未根据体重调整的单片剂量。
在镇静评分的变化幅度方面，只有曲唑酮组的评分高于对照组，但在曲唑酮和加巴喷丁联合使用的情况下，镇静评分的变化更为显著，尽管两组之间的差异未达到统计学显著性，两者可能具有协同作用。曲唑酮和加巴喷丁分别作用于不同的受体，在啮齿动物和人类中已显示出抗痛觉作用及协同效果23-25。由于这两种药物通过不同的机制抑制中枢神经系统，可能会产生协同的镇静效应，这也能解释本研究中观察到的结果。此外，本研究未发现任何副作用，曲唑酮和加巴喷丁的联合使用在测试剂量下对健康猫是安全且有效的。基于这些观察，将曲唑酮与加巴喷丁联合使用作为口服镇静剂，可能有助于减轻猫在被束缚和肌肉注射时的焦虑。
本研究的局限性：①本研究在健康、年轻猫群中进行，尚需验证这些药物对老年猫或患有全身性疾病猫的安全性与效果。②不同猫个体间对加巴喷丁和曲唑酮的反应可能有显著差异，临床应用时需根据具体个体调整方案。③对于需要更精确镇静效果的情况，未来研究应进一步探索药物在中枢神经系统的浓度和作用机制。
本研究选择了混悬液配方，以便给药。由于曲唑酮混悬液的口感较差，可能会造成某些猫给药困难，在配药时，可选择添加适口性较好的风味添加剂，以提高曲唑酮混悬液的服用依从性。
五、结论
口服曲唑酮（5mg/kg）是一种安全、可靠的猫镇静剂，更适合在医院环境中使用。曲唑酮（5mg/kg）与加巴喷丁（10mg/kg）联合使用可在健康猫中提供更好的镇静效果，推荐用于需要更强镇静作用的场景。
六、参考文献
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