这一手术的顺利开展，为猪肝移植未来走向临床挽救患者生命，提供了重要的理论依据。
撰文 |凌骏
责编丨汪航
今天（9日）中午，空军军医大学西京医院宣布，在中国科学院院士窦科峰教授的领衔下，于1月7日成功将一只多基因编辑猪的全肝，原位移植到一位脑死亡患者体内。
这是人类历史上首次尝试在人体内原位移植猪的全肝，窦科峰院士表示，这既是异种器官移植领域的重大突破，也是异种肝移植向临床迈进的关键一步。截至发稿，患者多项基础生命体征保持平稳。
全球范围内，近年来学界已接连进行了猪心、猪肾的人体移植试验，我国在异种大器官移植领域也有十余年探索，现已进入全球第一梯队。
成都中科奥格生物创始人潘登科教授和团队培育了此次手术的移植用猪，他告诉“医学界”，这一手术的顺利开展，为猪肝移植未来走向临床挽救患者生命，提供了重要的理论依据。
把猪肝植入人体
据西京医院报道，本次的供体猪肝脏重量约800克，来自一只经过了6种基因改造的医用猪。
移植受者此前因其他疾病，在医院经全力抢救，多次评估后均认证为“已脑死亡”，家属同意无偿参与异种肝移植科学研究。移植实施方案先后通过了学术委员会、医学伦理委员会、器官移植委员会和动物委员会论证，符合国际异种移植相关要求。
1月7日，手术由西京医院肝胆外科窦科峰院士、陶开山教授主刀领衔，麻醉科、外科手术室、超声科、肾脏内科、重症医学科等十余个科室共同参与。
从打开猪的腹腔开始，手术历经供体猪肝切取、患者原肝切除、新肝植入、动静脉重建、止血关腹等多个阶段，历时十余个小时。
西京医院肝胆外科窦科峰院士、杨诏旭副教授等为受体移植新肝 图源：西京医院微信公众号
据报道，术中猪肝移植完成，开放血流后，肝脏血流灌注良好，随即产生胆汁。这意味着猪肝已取代“原生肝脏”，在患者体内发挥正常的生理功能。
术后持续监测显示，患者循环等基础生命体征平稳，肝功能等多项指标逐步趋于平稳，标志着手术获得成功。
事实上，早在2024年3月西京医院就宣布，在全球范围内首次将猪肝以异位移植的方式，植入一位脑死亡患者的体内。
潘登科向“医学界”解释称，“‘异位’代表着患者原有的肝脏仍得到保留，是在其它部位又植入了猪肝，可以理解为猪肝人体移植的初步可行性验证。”
但异位辅助肝移植不切除受体自身肝脏，无法充分了解移植猪肝的生理替代功能。潘登科表示，“此次手术则完全依靠植入的基因编辑猪肝，就让患者维持了相应的生理功能，这为猪肝作为急性肝衰竭的过渡治疗挽救患者生命，提供了重要的理论依据。”
窦科峰院士则表示，从目前结果来看，基因编辑猪肝脏在移植后早期有可能替代人类肝脏。此次研究为未来的临床应用，提供了重要理论依据和技术支撑。
十余年的猪器官移植探索
根据世界卫生组织统计，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到满足。在我国，每年约有30万末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比仅为1:30。异种器官移植则不受供体器官数量限制，一旦成功，将挽救无数终末期器官衰竭患者的生命。
自2021年美国率先开展基因编辑猪的脑死亡患者肾移植以来，目前全球已完成了21例异种大器官人体移植，主要集中在心脏、肾脏、肝脏3大器官。
在这条路上，西京医院的科学家团队也已进行了十余年的探索。
2013年，西京医院完成了亚洲首例转基因猪到猴的异种部分肝移植术，术后猴子存活14天，创造了当时国际同类实验的存活纪录。2022年，西京医院又成功开展全球首例“6基因编辑猪猴多器官、多组织同期联合移植手术”。
2024年3月10日和3月25日，西京医院专家团队正式将猪器官移植推进人体，接连成功完成脑死亡患者的“猪肝”“猪肾”移植，轰动国际学界。
潘登科团队则从2013年开始，一直提供移植用猪。2010年，潘登科带领团队培育出中国第一只“抗免疫排斥基因猪”，正式打开了中国异种大器官移植的新时代。据介绍，用于异种器官移植的不是普通级的猪，为了解决生物安全问题，这些基因编辑猪一出生就要被送进超洁净猪舍，断奶接受人工饲养。
用于异种器官移植的基因编辑巴马小型猪，断奶接受人工无菌培养
经过多年的技术升级、优化和改进，西京医院此次手术的移植用猪进行了“6基因编辑”，包括敲除了3种会引起人“超急性排斥和急性体液性排斥”的猪抗原，转入了2种“人补体调节蛋白”和1种“人凝血调节蛋白”。
“事实上，早期猪的大器官移植存在诸多技术难点，临床应用前景也不被看好，很少有人愿意投身其中。”潘登科告诉“医学界”，“西京医院医生们前瞻性、有远见的医学思维，为我国这一领域的发展积累了诸多宝贵的经验。”
以基因编辑的个数为例，潘登科告诉“医学界”，国际上尚未有统一的共识和标准。“理论上，越多的基因改造可以让猪器官越接近人体，但同时也会降低猪的存活率，并增加其他相关的潜在风险。”
器官移植中的“圣杯”
除了“移植本身”，移植器官的选择也使得此次手术具有里程碑意义。在实施难度上，异种肝移植被认为是器官移植中的“圣杯”，放眼国际也鲜有开展。
“肝脏具有多项生理功能，参与了多项人体活动，要用猪肝完全替代人的肝脏，不匹配的问题更多，难度很大。”潘登科表示。
《器官移植》2022年7月刊文指出，猪肝产生的100多种蛋白质可能不会在人体内充分发挥作用。此外，人肝细胞和猪肝细胞在凝血蛋白表达、功能调节方面，存在物种特异性差异。这种差异可能导致凝血异常，从而影响移植肝脏的血液供应等。
窦科峰院士也介绍称，相对于肾脏和心脏，肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖结构和生理功能更为复杂，因此，基因编辑猪肝脏移植技术的难度、科学意义更大。
潘登科告诉“医学界”，此次手术的成功证明了，移植的猪肝能在早期行使正常生理功能。
据介绍，由于现阶段猪肝移植的对象为“脑死亡患者”，需要依赖辅助医疗设备维持生命，再加上伦理相关问题，不可能无限期对患者进行试验。此前，全球首例“脑死亡患者异位猪肝移植”术后观察了11天，“因此患者数月后的急性、慢性排斥反应等情况还不得而知。”
但这并不影响猪肝移植的临床应用前景。
“短期内，猪肝移植最大的价值在于‘过渡肝’，帮助肝衰竭患者度过危险期，一部分急性肝衰患者的肝脏功能会慢慢恢复。”潘登科介绍。
西京医院介绍，我国有近4亿肝病患者，每年新增30万-50万肝衰竭患者。 对于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。 现实中，很多人因等不到人类供肝而失去生命。 而异种肝移植不受供肝数量限制，可使更多终末期肝病患者获益，未来可能替代同种肝移植。
值得一提的是，虽然看似天方夜谭，但异种器官移植离走上临床并没有想象中那么遥远。
美国已有团队表示，将正式向监管部门提出申请，有望在一年内全面推动猪器官移植进入临床试验。我国则在2022年4月发布了《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》，提出应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度，加强基础研究，谨慎推进临床研究。
潘登科表示，相比国际，虽然我国异种器官移植研究的起步虽晚，但发展极快。
“之所以能逐步实现国际领先，正是因为我国的科学家多年来不懈地在动物研究中反复进行验证，复盘每一次数据，在手术流程、移植技术、伦理层面不断思考，才有了如今的成绩。”潘登科说。
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：赵 静
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