胆管系统根据位置分为肝内胆管网络与肝外胆管，其主要功能是胆汁的分泌、修饰与转运。在原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆汁性胆管炎 （PBC） 、胆道闭锁 （BA） 、阿拉吉欧综合症 （Alagille syndrome） 等重度胆管疾病中，整个肝内胆管网络遭受重度损伤而失去功能。晚期胆管疾病在重度肝病患者中占据相当比例【1】，缺乏有效治疗手段和药物，具有高发病率和高致死率，除肝移植之外通常难有别的治疗方式。在幼年和成年肝移植手术中，分别有70%和1/3属于晚期胆管疾病患者【2】。
在肝脏重度损伤后的再生修复研究领域，近年来在肝细胞再生方面取得了诸如胆管细胞转分化为新生肝细胞等代表性成果【3,4】。但是，肝内胆管网络重度损伤失去功能后能否再生重建、以及如何再生重建，目前尚不清楚。
2025年1月8日，复旦大学生命科学学院罗凌飞和西南大学发育生物学与再生医学研究中心何建波联合研究团队在Nature Cell Biology上发表题为Gallbladder-derived retinoic acid signalling drives reconstruction of the damaged intrahepatic biliary ducts的研究论文，揭示了胆囊平滑肌细胞响应肝内胆管网络重度损伤而发生迁移并产生视黄酸（RA）信号，驱动肝总管向肝内生长，从而完成肝内胆管网络再生重建。这是胆囊未被认知的新功能。
从解剖结构上，肝内胆管网络 （图1：IHBD） 与胆囊 （图1：GB） 并非直接相邻，两者之间间隔着肝总管 （图1：CHD） 。肝总管位于肝外但与肝内胆管网络直接相连，是胆汁转运出肝脏之后的第一站。在该研究中，研究人员通过建立肝内胆管网络重度损伤的小鼠和斑马鱼模型，发现肝内胆管再生始终从紧邻肝总管和胆囊的位置开始，进而逐渐向肝脏远端生长，提示肝总管和/或胆囊在肝内胆管网络再生重建中的潜在功能。保留肝总管但切除胆囊之后，无论是小鼠还是斑马鱼，受损的肝内胆管网络均无法再生重建，表明胆囊具有启动肝内胆管再生的功能。
生理状态下，胆囊由内层的胆管上皮细胞和外层包裹的平滑肌细胞组成，而肝总管只有裸露的胆管上皮细胞，没有平滑肌包裹。研究人员利用斑马鱼幼鱼整体成像及小鼠肝总管和胆囊切片发现：胆囊平滑肌细胞快速响应肝内胆管网络损伤而向肝总管迁移并包裹肝总管，随后新生肝内胆管细胞从肝总管末端出芽生长进入肝内。利用Cre-loxP同源重组系统和Dre-rox/Cre-loxP双同源重组系统介导的谱系示踪证明：斑马鱼与小鼠肝内胆管网络重度损伤后，包裹肝总管的平滑肌来源于胆囊平滑肌，且肝总管细胞是新生肝内胆管网络的重要细胞来源。这种胆囊平滑肌迁移和肝总管向肝内生长的现象具有物种保守性。
那么迁移的胆囊平滑肌细胞是通过怎样的机制来驱动肝总管向肝内生长呢？进一步研究发现，肝内胆管重度损伤后，原本在胆囊平滑肌细胞中无表达的RA合成酶Aldh1a2在迁移并包裹肝总管的平滑肌细胞中表达被激活，所产生的RA通过旁分泌形式作用于肝总管，激活肝总管细胞中转录因子Sox9b的表达，进而促进肝总管细胞增殖并生长进入肝内。抑制RA信号可模拟胆囊摘除导致的肝内胆管再生缺陷；如果在胆囊摘除的小鼠中注射RA，则可显著回救肝内胆管再生，使得即使胆囊切除后也可完成肝内胆管网络再生重建。以上结果表明肝内胆管再生重建依赖迁移的胆囊平滑肌所产生的RA信号 （图1） 。
图1：胆囊具有促进肝内胆管再生的新功能。胆囊平滑肌响应肝内胆管损伤并迁移至肝总管处分泌RA调控肝内胆管再生修复。
综上所述，该研究揭示了胆囊在肝内胆管网络损伤后再生重建中的重要功能，告知大家，其实我们对胆囊功能的认知并不完整，胆囊也并非想所想象的那样属于“不重要器官”，提示未来对患者进行胆囊切除手术前须更严肃地评估，避免非必要的胆囊切除。同时，通过药物局部激活RA信号可促进肝内胆管网络重建，为晚期胆管疾病的治疗提供了潜在策略。
复旦大学生命科学学院/西南大学发育生物学与再生医学研究中心罗凌飞教授为该论文通讯作者，何建波教授和博士生李爽为该论文共同第一作者。感谢中科院分子细胞科学卓越创新中心周斌教授、浙江大学彭金荣教授和北京大学徐成冉教授为本项目提供的帮助。
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01568-8
参考文献
1 Banales, J. M. et al. Cholangiocyte pathobiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 269-281 (2019). https://doi.org/10.1038/s41575-019-0125-y
2 Murray, K. F., Carithers, R. L., Jr. & Aasld. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 41, 1407-1432 (2005). https://doi.org/10.1002/hep.20704
3 He, J., Lu, H., Zou, Q. & Luo, L. Regeneration of liver after extreme hepatocyte loss occurs mainly via biliary transdifferentiation in zebrafish. Gastroenterology 146, 789-800 e788 (2014). https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.11.045
4 Raven, A. et al. Cholangiocytes act as facultative liver stem cells during impaired hepatocyte regeneration. Nature 547, 350-354 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23015
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