前言
食管癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，2022年全球食管癌新发病例数约为51.1万例，死亡病例数高达44.5万例，分别位居全球恶性肿瘤的第11位和第7位。中国食管癌的防控形势尤为严峻，新发病例数达到22.4万，死亡病例数约为18.7万，分别位居中国恶性肿瘤的第7位和第5位1，其中食管鳞癌占比超过90%2。食管癌具有侵袭性强、预后差的特点，多数患者在初诊时已发展为中晚期，失去了手术根治的机会，因此局晚期和晚期食管癌的治疗进展一直是中国研究者聚焦的重点。
2024年，食管癌领域迎来了诸多耀眼的研究成果，为患者带来了全新的治疗选择和希望。基于此，医脉通特邀天津市肿瘤医院庞青松教授详细概述2024年最新的研究进展，探讨其对临床实践的深远影响，以期为未来食管癌治疗策略提供坚实的理论依据，助力提升患者的生存质量和生活品质。
- 庞青松 教授-
博士 ，博士生导师，天津医科大学肿瘤医院放疗科
胸部治疗组主任医师
中华医学会第十届放疗专委会委员
中国抗癌协会第五届放疗专委会常委
中国抗癌协会放疗专委会食管癌学组 组长
第二届CSCO放疗专委会常委
第一、第二届CSCO纵隔专委会委员
中华医学会第五届医疗鉴定委员会 委员
天津市抗癌协会放疗专委会 主任委员
天津医学会放疗专委会常委
天津抗癌协会食管癌专委会常委
天津抗癌协会肺癌专委会常委
中华放射肿瘤杂志编委，中国肿瘤临床杂志编委，中华放射医学与防护杂志通讯编委，Chinese Journal of Cancer ，国际放射医学核医学等杂志审稿人
可切除食管癌围手术期免疫治疗曙光初现，前行路灯光芒渐盛
对于可切除食管癌，围手术期治疗策略的优化一直是探索的重点，研究旨在提高手术切除率、降低复发率，从而改善患者的长期生存预后。2024年可谓是破晓之年，诸多研究成果犹如曙光初现，为患者的治疗之路驱散阴霾，带来希望的光芒。
在2024年ASCO GI的开年盛会上，ESCORT-NEO研究以LBA形式重磅公布，这是全球首个获得阳性结果的食管癌围手术期免疫治疗III期临床研究，具有划时代的里程碑意义。该研究比较了卡瑞利珠单抗联合化疗与单独化疗在可切除食管鳞癌患者中的疗效。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR）显著高于单独化疗组，A组（卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+顺铂组）和B组（卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组）的pCR率分别为28.0%和15.4%，远高于C组（紫杉醇联合顺铂组）的4.7%；A组的MPR达到了59.1%，而C组仅为20.9%。此外，三组的R0切除率均在92%以上3。这表明卡瑞利珠单抗联合化疗能够显著提高治疗效果，同时保持可控的安全性，为食管癌患者提供了新的治疗选择。基于ESCORT-NEO研究成果，2024年CSCO食管癌诊疗指南迅速更新，将卡瑞利珠单抗联合化疗纳入新辅助治疗的推荐方案4，充分彰显了该研究对于临床实践的深远影响和指导意义。
图1. ESCORT-NEO研究BIRC评估的意向治疗人群pCR率
2024年，《Cancer Communications》杂志重磅发表了一项单中心、随机、对照的III期HCHTOG1909研究，为食管癌围手术期治疗提供了新的证据。该研究旨在探讨特瑞普利单抗联合化疗在围手术期治疗可切除食管鳞癌中的疗效和安全性。结果显示，特瑞普利单抗组pCR率为18.6%，显著高于化疗组的4.6%；特瑞普利单抗联合化疗组的1年无事件生存（EFS）率为77.9%，高于化疗组的64.3%；1年总生存（OS）率分别为94.1%和83.0%5。该数据表明特瑞普利单抗联合化疗能够显著改善患者的长期预后，并可能成为未来治疗的新标准。研究进一步证实了免疫治疗在食管癌治疗中的潜力和价值。
图2. HCHTOG1909研究的1年EFS率
图3. HCHTOG1909研究的1年OS率
值得一提的是，君实生物在该研究取得成功后，迅速与CDE进行沟通，启动了名为Jupiter-014的III期临床研究。该研究由北京大学肿瘤医院的沈琳教授和陈克能教授牵头，预计将在2025年公布数据。此研究有望进一步巩固特瑞普利单抗联合化疗在食管癌新辅助治疗中的地位，为患者带来更长的生存时间和更高的生活质量，使前行之路更加明亮。
JCOG1109 NExT研究的5年随访结果在2024年ASCO会议上公布，研究比较了双药化疗（CF方案）、三药化疗（DCF方案）以及放化疗在局部晚期食管鳞癌患者中的疗效和安全性。结果显示，DCF方案的中位OS为10.2年，5年OS率为65.1%，显著优于CF方案的5.8年和51.9%；DCF方案的中位无进展生存期（PFS）为9.5年，5年PFS为55.7%，同样优于CF方案的2.7年和42.6%6。这表明，三药化疗在提高生存率方面具有优势，为局部晚期食管鳞癌的新辅助治疗提供了更优的方案选择。然而相较于双药化疗，其带来的不良反应和治疗负担也相对较大，因此在临床实践中需要权衡利弊，根据患者的具体情况选择合适的治疗方案。
图4. JCOG1109 NExT研究的5年OS率
在2024年ASCO年会上重磅公布的ESOPEC研究（LBA1）为食管腺癌（EAC）的多模式治疗提供了新的视角和选择。研究比较了新辅助CROSS方案与围手术期FLOT方案在治疗可切除局部晚期食管腺癌中的效果。结果显示，FLOT方案组的中位OS为66个月，高于CROSS方案组的37个月；3年OS率分别为57.4%和50.7%；FLOT组pCR率为19.3%，高于CROSS组的13.5%7。这表明围手术期FLOT方案能显著改善患者的生存率，有望冲击并改变目前以CROSS方案为主导的治疗格局，成为未来治疗的新标准。然而不同治疗方案在不同患者群体中的疗效可能存在差异。临床医生需要根据患者的具体病情、身体状况、分子特征等因素，综合考虑选择最合适的治疗方案。例如，对于某些无法耐受放疗或放疗效果不佳的患者，FLOT方案可能是一个更好的选择。
图5. ESOPEC研究的3年OS率
破局不可切除局晚期食管癌困境，免疫联合治疗探索前行
对于不可切除的局部晚期食管鳞癌患者，目前的标准治疗方案是同步放化疗（CCRT），这一方案在食管癌治疗指南中占据重要地位，是众多临床医生在面对此类患者时的首选方案。然而，随着免疫治疗时代的到来，越来越多的研究者开始探索在CCRT基础上联合免疫治疗的潜力，以期突破传统治疗的局限，为患者带来更好的治疗效果和生存获益。
尽管目前尚无III期临床研究证实免疫联合同步放化疗能够给不可手术的局部晚期食管癌患者带来具有临床意义的改变，但众多II期临床研究正在积极探索这一领域。其中，齐鲁的双免组合抗体QL1706（艾帕洛利托沃瑞利单抗，艾托组合抗体）联合放化疗（dCRT）的一项开放标签、II期研究被2024年ESMO以poster形式接收，为不可切除局部晚期食管癌的治疗提供了新的思路和方案。
研究开展时正值新冠疫情高峰期，导致患者治疗受到了一定的限制。在这样严苛的条件下，研究仍然取得了良好的疗效和安全性，12个月的PFS率和OS率分别为62.1%和86.2%，显示出了有希望的抗肿瘤效果。其中PD-L1阳性（TPS ≥ 5%或CPS ≥ 10）肿瘤患者的PFS明显长于PD-L1阴性肿瘤患者，表明PD-L1表达水平可能是预测治疗效果的重要生物标志物。此外，治疗相关的3级以上不良事件包括淋巴细胞减少、白细胞减少等，但总体安全可控8。与国际上其他类似研究相比，双免组合抗体QL1706在该研究中展现出独特的优势和潜力。
图6. 免疫联合同步放化疗治疗局部晚期食管癌的相关研究
2024年ASTRO年会上，RICE研究提出了一种新的治疗策略，即在CCRT之前引入诱导免疫加化疗（ICT），以期提高治疗效果。这项前瞻性、单臂、II期试验中，患者首先接受两个周期的ICT，随后进行CCRT，并在治疗结束后继续接受免疫治疗巩固。研究结果显示，1年PFS率和OS率分别为76%和92.9%，中位PFS和OS尚未达到，显示出了良好的疗效。治疗相关的3级以上不良事件在ICT和CCRT期间分别为25.5%和83.3%，常见的不良事件包括淋巴细胞减少、白细胞减少等，但总体安全可控。这些初步结果表明，将诱导ICT与CCRT相结合的治疗方案对于不可切除的局部晚期食管鳞癌患者是安全且有效的，值得进一步探索和随访研究9。
图7. RICE研究1年PFS率和OS率
免疫联合治疗时代下，转移性/复发食管癌开启靶点探索与新药突破
食管癌是一种免疫敏感的癌症，目前免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗中取得良好疗效。然而，若要进一步提升疗效，仅依靠现有的免疫联合化疗方案已显得力不从心。2024年，多项研究聚焦于探索新的靶点，以期在免疫联合化疗的基础上实现疗效的突破。
TIGIT作为一个新兴的免疫检查点，其在肿瘤免疫逃逸中的作用逐渐被认识，而将其与PD-1通路联合阻断，能够更全面地激活机体的抗肿瘤免疫反应。罗氏公司开展了两项研究，分别评估了Tiragolumab（抗TIGIT单抗）联合阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）和化疗一线治疗晚期食管癌的疗效。其中，SKYSCRAPER-08研究是一项III期临床研究，该研究结果于2024年ASCO GI年会的口头报告中公布，相较于安慰剂联合化疗，联合治疗组的中位PFS从5.4个月提升至6.2个月（HR 0.56；P<0.0001），中位OS从11.1个月提升至15.7个月（HR: 0.70；P= 0.0024），表明联合免疫疗法在提高生存率方面具有潜力10。
图8. SKYSCRAPER-08研究中位PFS
图9. SKYSCRAPER-08研究中位OS
另一项2024年ASCO GI会议上公布的MOPHEUS-EC研究是一项Ib/II期研究，纳入了152名患者，分为三组：单独化疗、阿替利珠单抗联合化疗、以及Tiragolumab联合阿替利珠单抗和化疗，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括PFS和OS。结果显示，联合治疗组的ORR为67.7%，高于单独化疗组的47.8%，中位PFS也从4.1个月提升至6.9个月。不良事件的发生率与既往治疗方案相似，表明联合方案的安全性可控11。尽管这项研究的数据在一定程度上显示出联合治疗的优势，但由于样本量较小，且在食管癌中并未看到显著的疗效提升，因此其临床意义仍需进一步验证。总体而言，以上结果支持Tiragolumab和阿替利珠单抗联合化疗作为食管癌患者新的治疗选择，可能改善患者的生存和反应率。
图10. MOPHEUS-EC研究研究者评估确认的ORR
图11. MOPHEUS-EC研究研究者评估的中位PFS
在众多探索新靶点的研究中，抗TIGIT单抗Domvanalimab联合PD-1单抗Zimberelimab和FOLFOX化疗方案的EDGE-Gastric Arm A1研究值得关注。这项II期研究在2024年ESMO ASIA会议上公布，结果显示，ORR达到了59%，中位PFS为12.9个月。这一数据为晚期胃食管癌患者提供了一种新的、可能更有效的治疗选择，特别是在PD-L1高表达的肿瘤患者中，表现出更好的反应率和生存获益12。双免治疗相关研究的成功开展和积极结果，极大地激发了研究者对食管癌治疗的后续研究热情。研究者可能会基于TIGIT单抗联合PD-1/PD-L1单抗的研究，进一步探索其他免疫检查点抑制剂的联合应用，或者研究不同治疗方案在不同分子分型或不同PD-L1表达水平食管癌患者中的疗效，以期在治疗领域取得更多的突破和进展。
图12. EDGE-Gastric Arm A1研究的ORR和中位PFS
此外，2024年ESMO ASIA会议的口头报告上，替雷利珠单抗在晚期胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）一线治疗亚洲亚组的研究也取得了一定成果。RATIONALE-305研究显示，替雷利珠单抗联合化疗组在生活质量评分上的平均改善优于安慰剂组，特别是在全球健康状况/生活质量（GHS/QoL）和上消化道症状方面。这些数据支持替雷利珠单抗联合化疗作为GC/GEJC患者一线治疗的潜在优势，尤其是在改善患者生活质量方面13。此外，2024年5月，ORIENT-15研究健康相关生活质量（HRQoL）数据荣登《柳叶刀》子刊《EClinicalMedicine》上，结果表明，与安慰组相比，信迪利单抗联合TP/CF组的生活质量有改善，恶化风险降低14。
图13. RATIONALE-305研究的患者结局报告（PRO）
图14. ORIENT-15研究的患者生活质量
在新药研发方面，BL-B01D1（EGFR×HER3双特异性抗体-药物偶联物）在局部晚期或转移性食管鳞癌患者中的治疗潜力在2024年ESMO会议上得到了展示。这项I期研究的主要目的是评估BL-B01D1的安全性和初步疗效。结果显示，在入组食管鳞癌患者中，97.6%（81/83）接受过PD-1/PD-L1单抗联合或序贯铂类化疗，>50%的患者接受过>2线全身治疗。在2.5 mg/kg剂量组中，ORR达到42.3%，疾病控制率为80.8%，中位PFS为5.0个月。这些数据表明BL-B01D1在难治性ESCC患者中具有潜在的治疗价值，尤其是对于已经接受过PD-1/PD-L1单抗和含铂化疗的患者15。
图15. BL-B01D1治疗局部晚期或转移性食管鳞癌I期研究的疗效数据
总结与展望
2024年，食管癌领域百花齐放，多项研究成果如雨后春笋般涌现。这些新成果不仅为患者带来了福音，更为临床医生提供了丰富的临床证据，令人倍感振奋。在可切除食管癌围手术期治疗方面，卡瑞利珠单抗联合化疗、特瑞普利单抗联合化疗等免疫联合治疗方案显著提高了pCR率和MPR率，有望延长了患者的生存时间；JCOG1109 NExT研究再次夯实了局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的更优方案，ESOPEC研究则为食管腺癌的新辅助治疗模式提供了新的方案和思路，有望改变现有的治疗格局，提高患者的治愈率和长期生存率。在不可切除局晚食管癌治疗方面，QL1706联合dCRT治疗和诱导免疫化疗后序贯同步放化疗等研究，为患者提供了新的治疗希望，有望改善患者的预后，延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。在转移性/复发食管癌治疗方面，尽管免疫联合化疗仍是主要的治疗策略，但新的靶点探索和新药研发为未来的治疗带来了新的希望和可能性，抗TIGIT单抗+PD-1/PD-L1单抗联合化疗以及BL-B01D1（EGFR×HER3双特异性抗体-药物偶联物）用于局部晚期或转移性食管鳞癌等研究，为患者提供了新的治疗选择，有望提高患者的生存率和生活质量，改善患者的预后。
2024年的多项研究成果不仅为临床医生在制定治疗方案时提供了更有力的证据支持，同时也为后续的研究提供了重要的参考和借鉴，推动了食管癌治疗向精准化、个体化方向发展，为食管癌患者点燃了新的希望之灯，照亮了前行的道路。正如古人所云，“不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海。”每一项研究，每一个突破，都是在为食管癌治疗的宏伟蓝图添砖加瓦，让我们共同期待未来食管癌治疗领域取得更多的突破和进展，为患者带来更多的福音和希望。
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编辑：Dreams
审校：Dreams
排版：Yian
执行：Squid
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