联合疗法！天津医科大学合作发文：改善肿瘤预后的靶向新策略

【导读】在一项多中心的 II 期研究中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期黏膜黑色素瘤中显示出良好的疗效。本报告更新了 3 年生存结果，并进行了多组学分析以确定潜在的反应生物标志物。

1月5日，天津医科大学/北京大学/福建医科大学研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable or metastatic mucosal melanoma: 3-year survival update and multi-omics analysis”，本研究中，研究人员通过分析证实了阿特珠单抗联合贝伐珠单抗在晚期黏膜黑色素瘤患者中的持续疗效。炎症细胞浸润和血管生成状态与治疗响应相关。此外，上部黏膜黑色素瘤和 NRAS 突变似乎是免疫检查点抑制剂和抗血管生成联合治疗反应的良好预测指标。靶向 SMAD2 和 p38 MAPK 通路可能进一步改善黏膜黑色素瘤的预后。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70169

背景信息

黏膜黑色素瘤是一种侵袭性黑色素瘤亚型，常见的原发部位包括鼻腔和口腔、胃肠道和泌尿道以及妇科组织。在白种人群中，黏膜黑色素瘤仅占所有黑色素瘤病例的约 1.3%，但在所有黑色素瘤病例中占比约 25%。黏膜黑色素瘤的病因和发病机制尚不明确。与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤具有明显不同的基因组特征，其突变负荷显著降低，且以大规模染色体结构变异为主。这种独特的基因组特征与较差的预后以及对皮肤黑色素瘤标准治疗（如 BRAF 抑制剂）反应不佳有关。因此，迫切需要探索靶向黏膜黑色素瘤的新有效治疗策略。

免疫检查点抑制剂（ICIs）目前已被推荐作为晚期黏膜黑色素瘤的标准治疗方案，尽管相关数据显示其临床疗效低于皮肤黑色素瘤。黏膜黑色素瘤对抗 PD-1/PD-L1 单药治疗的客观缓解率（ORR）为 0% - 23.3%，低于皮肤黑色素瘤（33.7% - 43.7%）。将免疫检查点抑制剂与针对其他免疫逃逸机制的治疗手段联合使用，可能是发挥更大治疗效果的一种有前景的策略。

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要调节因子，在黑色素瘤进展中起着关键作用。它通过增强免疫抑制细胞的促肿瘤活性来抑制抗肿瘤免疫响应，并降低免疫检查点抑制剂治疗的效果。多项临床研究表明，同时靶向 VEGF 和 PD-1/PD-L1 通路可显著改善转移性肾癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌的临床结局。2019 年，研究人员启动了一项多中心 II 期研究，将阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合用于晚期黏膜黑色素瘤患者（NCT04091217）。结果表明，客观缓解率（ORR）为 45%，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 12.5 个月，显示出良好的反应。

NRAS 突变型黏膜黑色素瘤表现出增强的血管生成

携带 NRAS 突变的黏膜黑色素瘤患者对阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗表现出显著的应答率。与之前报道的 NRAS 突变型非皮肤黑色素瘤患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的生存期较 NRAS 野生型患者短不同，本研究分析显示 NRAS 突变型和 NRAS 野生型患者的无进展生存期（PFS）相似。两组患者的总生存期（OS）也相似。这表明加入抗血管生成药物能够将 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤患者的生存期延长至与无 NRAS 突变型患者相当的水平。

具有 NRAS 突变的黏膜黑色素瘤表现出增强的血管生成特征

为了探究影响这种响应的分子因素，研究人员分析了 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤的基因组和转录组特征。在有响应的患者中，最常见的突变位点是 G12（60%，3/5），其次是 G13 和 Q61（各 20%，1/5）。NRAS 突变型患者与 NRAS 野生型患者在肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新生抗原负荷（TNB）或拷贝数变异（CNV）负担方面没有显著差异，这表明对联合治疗的优越反应与总体基因组异常负担无关。

分析显示，血管生成、上皮间质转化（EMT）、侵袭和转移特征在 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤中显著富集。相反，DNA 损伤、DNA 修复和细胞周期特征在 NRAS 野生型黑色素瘤中显著富集。在这些通路中，血管生成通路在 NRAS 突变组中富集程度最为显著。血管生成通路中的代表性基因，如 FLT4 和 VEGFA，在 NRAS 突变患者中的表达高于 NRAS 野生型患者。这些发现表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）与血管生成抑制剂联合治疗的增强疗效可能与 NRAS 突变型黏膜黑色素瘤患者中更活跃的血管生成通路有关。

另外，研究人员还进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA），以确定与预后显著相关的簇。研究人员确定了特征基因值与临床疗效之间显著的斯皮尔曼相关性，并选择其进行进一步分析。研究人员对这些选定的特征基因进行了生物通路富集分析（PEA），结果显示主要集中在 p38 MAPK 通路。p38 MAPK 评分低的患者与评分高的患者相比，中位无进展生存期（mPFS）显著更长。这种总生存期（OS）获益在应答者和无应答者中均一致。此外，较低的 p38 MAPK 值与“更活跃”的肿瘤免疫微环境相关，其特征是抗肿瘤免疫细胞浸润程度更高以及免疫评分更高。p38 MAPK 评分低的患者，其共刺激和抗原呈递相关基因的水平明显高于 p38 MAPK 评分高的患者。ssGSEA 分析证实，p38 MAPK 低分组的 CD45+细胞和细胞毒性细胞浸润程度更高。尤其是，与 p38 MAPK 高分组相比，p38 MAPK 低分组的 T 细胞毒性、IFN-γ、髓样炎症和免疫反应相关特征的上述评分更高。

结论

总之，本研究证明，将免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成疗法相结合，特别是阿特珠单抗联合贝伐珠单抗，可显著提高黏膜黑色素瘤患者的治疗响应率和生存率。这表明在黏膜黑色素瘤的治疗中，这种联合疗法可能具有潜在的战略优势。

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70169

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