动脉型肺动脉高压（PAH）是一种慢性心血管疾病，由肺部血管重塑导致肺部血管阻力和平均肺动脉压升高而引起。既往研究已经明确了自主神经系统（ANS）与 PAH 之间的联系，重新平衡ANS为治疗 PAH 提供了一种很有前景的思路。
重新平衡的过程涉及两个关键步骤：通过药物或介入操作，抑制过度活跃的交感神经系统，强化受损的副交感神经系统。然而，无论通过药物治疗还是介入治疗，我们对神经调节所涉及的精确机制仍知之甚少。重庆医科大学附属第二医院殷跃辉教授团队在ESC Heart Fail发表的综述旨在汇总ANS再平衡策略治疗PAH的临床及机制相关研究成果，以提高神经调节疗法的安全性和有效性，从而改善 PAH 预后。
图1 肺动脉高压神经调节治疗
肺动脉高压（PH）概述
PH是由多种因素引起的肺循环异常。其主要特征是肺血管阻力（PVR）持续增加，可导致右心功能障碍，最终或发展为心力衰竭。
根据肺循环血流动力学异常特征而言，PH主要可分为三类：
1）毛细血管前性肺动脉高压（pre-PH），由肺毛细血管前动脉压力升高引起；
2）毛细血管后性肺动脉高压（post-PH），主要由左心疾病导致的肺静脉压力升高引起；
3）混合性肺高血压，即肺毛细血管前性和毛细血管后性动脉压力同时升高，患者同时存在毛细血管前性和毛细血管后性肺动脉高压（cpc-PH）。
另一个值得注意的概念是 “边缘状态”，它发生在肺血管病变的初始阶段，即平均肺动脉压（mPAP）介于 20 - 25 mmHg 之间时。
PAH属于PH的第一类，主要包括特发性肺动脉高压（iPAH）、可遗传性肺动脉高压，以及药物和毒物诱发的肺动脉高压等。靶向治疗是目前治疗PAH的主要方法之一，比如靶向前列环素、一氧化氮及内皮素途径的治疗策略。既往多项与PAH相关的研究证实了PAH患者多伴有ANS障碍，且相关研究已证实针对ANS的疗法在逆转PAH患者和动物模型的肺动脉重塑方面的有效性。因此，调节ANS活动有望成为治疗 PAH 的潜在途径。
自主神经与PAH
01
交感神经系统（SNS)
30年前，Bristow 等人在 PH患者和右心功能不全患者中发现了β肾上腺素能受体（ARs）分布改变。他们利用放射配体结合技术观察到 β1 受体的表达减少，而 β2 受体的表达增加。
Velez-Roa等人应用微神经电图测量了PAH和对照组患者的肌肉交感神经活动（MSNA），首次证实了PAH 患者的交感神经活动增加。
随后，越来越多的证据证明交感神经过度激活在PAH的发展过程起着至关重要的推动作用。
02
副交感神经系统（PNS)
Da Silva Gonçalves Bós 等开展的一项研究，评估了口服抗胆碱酯酶药物——吡啶斯的明（PYR）治疗PAH和相关右心衰竭的疗效，研究显示PYR不影响肺组织中胆碱受体的表达，但其可降低全身或血管周围炎症并减弱肺动脉重塑，降低右心室后负荷，促进右心室功能恢复。该研究强调，PYR主要通过调节炎症状态而非直接恢复ANS的方式对肺血管系统产生影响。尽管如此，研究人员还是观察到该药物对右心室ANS有明显的调节作用。
肾上腺素受体拮抗剂
Bogaard等人进行的一项研究探讨了α1/β1/β2-AR 阻滞剂卡维地洛治疗 PH大鼠模型右心功能不全的疗效。结果显示右心功能明显改善，并部分逆转了右心室重塑。
Perros 等人比较了奈必洛尔和美托洛尔对由野百合碱（MCT）诱发的伴有右心衰竭的重度 PH大鼠模型的治疗效果。结果表明，与美托洛尔相比，奈必洛尔治疗重度PH大鼠的疗效更显著，包括改善心输出量和PVR。奈必洛尔是一种β1-受体激动剂和 β2,3-受体激动剂，具有显著的逆转右心室和肺血管重塑的能力，尤其是在肺动脉重塑的情况下。
后续研究人员发现，在伴有右心功能不全的严重PH患者中，β1 选择性阻断剂可能比调节β2-AR 或α1-AR 信号通路更有效。de Man等的研究显示，β1-选择性β受体阻滞剂——比索洛尔延迟了右心室纤维化的进展和右心衰竭的发作，而不影响肺血管系统的结构或右心室的后负荷。
非药物神经调节疗法
01
肺动脉去神经术（PAND）
考虑到交感神经过度激活在PH中的关键推动作用，S.L. Che教授提出了一种治疗 PH 的新方法，即肺动脉去神经术（PADN）。PADN 是一种基于导管的微创疗法，采用血管内射频消融对肺动脉周围的交感神经造成可控的损伤。该疗法可有效降低肺动脉压力感受器的敏感性。
Zhou等人的研究使用由脱氢野百合碱（DHMC）诱导PAH 的犬类模型，结果表明 PADN 能够部分缓解肺血管重塑。随后进行的为期 14 周的研究发现，PADN 在局部组织水平抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活，从而减缓了PAH 和右心功能不全的进展。
02
去肾交感神经术（RSD)
RAAS的局部改变是PH发生和进展的原因之一。通过局部RAAS信号通路调节ANS已被证明是治疗PH的有效方法之一。
多项研究对PH病理进展过程中的RAAS激活进行了进一步的探究，结果显示RAAS的慢性激活与细胞增殖、迁移、肺血管收缩、细胞外基质重塑和纤维化有关。de Man 等人的一项研究发现，iPAH 患者血液样本中的血管紧张素 I（Ang I）和血管紧张素 II（Ang II）水平明显升高。
RSD是一种旨在减少交感神经过度激活的微创疗法，目前已在探究其用于治疗PH的潜力。运用RSD治疗犬PAH的研究发现，RSD可通过调节交感神经和RAAS活动，逆转肺血管和右心重塑。值得关注的是，研究还发现RSD手术后，实验犬肺动脉和右心室组织中的盐皮质激素受体（MR）表达减少，这提示进行RSD手术后或可通过调节MR信号通路来强化肺血管重塑的抑制。
03
迷走神经刺激术（VNS）
VNS也是一种微创治疗方法，其涉及对副交感神经的直接电刺激。 大量动物实验证明了VNS在各种CVD中的治疗效果。 Yoshida 等人进行了一项研究，探讨VNS在PAH预防和治疗中的疗效，结果显示VNS 提高了PAH预防组和治疗组大鼠的存活率。 病理生理学分析表明，VNS可改善自主神经功能紊乱、mPAP、右心功能不全和肺动脉重塑。
靶向内皮素-1（ET-1）途径的PH治疗策略
Maron等对PAH大鼠（MCT和SuHx模型）进行的研究显示，大鼠血液样本中的ET-1水平显著增加了274%，肺组织中的ET-1水平显著增加了183%。醛固酮水平的升高与ET-1趋势一致，血液样本中的醛固酮水平增加442%，肺组织匀浆中增加了183%。既往研究表明，ET-1是醛固酮的促分泌剂；ET-1水平升高可促进醛固酮的分泌。此外，在PAH患者和动物模型中也经常观察到ET-1水平异常升高。
基于ET-1在PH发生和发展中的关键作用，研究人员进行了针对ETA受体（ETAR）疫苗的研究。结果表明，ETRQβ-002疫苗和单克隆抗体可通过抑制 ET-1 信号通路，改善MCT或SuHx 大鼠模型的肺动脉和右心室重构，为PAH提供了一种潜在的治疗方法。
结语
PH是一种进展迅速、潜在病理生理机制不确定的疾病。尽管 PAH 的治疗取得了进展，但总体预后仍然不容乐观。一些研究人员提出，PAH与癌症治疗有相似之处，应在特定的疾病阶段进行针对性治疗。在治疗过程中，应考虑针对不同因素的各种治疗方法，尤其是在疾病的早期阶段，这对改善预后至关重要。
对病因和病理生理学特征的考量促使人们探索PAH 治疗的新策略，即平衡失调的神经系统，如调节ANS，刺激SNS，以及RAAS和内皮素轴的神经激素调节。目前，PYR、PADN、RSD和VNS等治疗方法均展示出了一定的治疗潜力，但这些药物治疗和干预方式均存在过度抑制ANS的风险，或削弱机体代偿能力。因此，治疗的时机和强度至关重要，在选择时应进行全面评估。
参考文献：
Liu Xueyuan, Xu Yanping, Guan Jiaoqiong, Yin Yuehui.Autonomic nervous modulation: early treatment for pulmonary artery hypertension ESC Heart Failure, Volume: 11, Issue: 2, Pages: 619-627, First published: 18 December 2023, DOI: (10.1002/ehf2.14616)
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