前言
被誉为“魔法子弹”的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）近年来在肿瘤治疗领域频频亮相，经多项临床试验证实疗效后获批上市，揭开了肿瘤精准治疗的新画卷。随着使用ADC药物的患者群体不断扩增，如何正确认识并充分应对ADC使用中可能出现的不良反应日渐重要。值此之际，本文特整理ADC药物不良反应的产生机制、类型以及管理方法，以飨读者。
ADC药物不良反应产生机制
与传统化疗不同，ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，能特异性作用于肿瘤细胞，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。然而，非肿瘤细胞上也有靶抗原表达，且ADC药物使用过程中仍有一定概率出现脱靶（即对非肿瘤细胞产生毒性）情况，仍会导致不良反应的出现1-3。ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观者效应等多种因素，因此，应密切关注每种ADC药物特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，以降低对患者预后生活质量的负面影响4-5。
图1. ADC药物出现不良反应的机制
ADC药物不良反应及其处理原则
ADC药物使用过程中常见的不良反应包括输液相关不良反应、血液学不良反应、消化道不良反应、周围神经病变等；另外还有间质性肺病（ILD）等发生率较低但危险的不良反应4,6-7。
一、
消化道不良反应
消化道不良反应主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降等，1-2级居多。
恶心、呕吐：预防恶心和呕吐的发生对于改善患者用药体验非常重要。对于没有特定呕吐风险因素的一般人群，可采取二联方案，即地塞米松联合5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）3型（5-HT3）受体拮抗剂；对于呕吐高危人群（例如有其他治疗呕吐史的患者或体弱患者），建议使用三联方案，即地塞米松联合5-HT3受体拮抗剂和神经激肽-1（neurokinin-1，NK1）受体拮抗剂。由于可能存在延迟性恶心和呕吐，建议在输注后第2～4 天继续预防性使用止吐措施。当患者使用三联方案仍出现暴发性或难治性恶心呕吐时，可以在原方案基础上增加奥氮平或米氮平。对于迟发性恶心、呕吐，可以使用奥氮平联合地塞米松。
腹泻：可给予蒙脱石散剂、洛哌丁胺进行治疗，同时可以给予口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食并立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，必要时可考虑应用生长抑素。另外需及时补充足够的钾，以及补充有益于肠道正常菌群生态平衡的活菌制剂（如双歧杆菌、乳酸杆菌等）。
便秘：当患者出现便秘的时候在下一治疗周期预防性使用缓泻剂（如乳果糖）。
食欲下降：及时给予患者营养治疗。当患者食物摄入受到影响时可给予管饲，必要时可给予胃肠外营养。
此外，对于消化道不良反应，患者应积极调整生活方式，包括多饮水，少食多餐，禁食油炸、高脂含量及辛辣刺激的食物等。
二、
血液学不良反应
抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2023版）：血液学不良反应主要包括全血细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少等。
中性粒细胞减少：对既往有中性粒细胞减少并发症的患者，药物治疗开始前，对于发热性中性粒细胞减少症高危（＞20%）或中危（10-20%）风险且合并其他危险因素的患者，可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防。3级中性粒细胞减少不良事件在停药恢复后可维持原剂量继续给药，4级中性粒细胞减少不良事件则在停药恢复后需降低1个剂量水平继续给药。对于发生发热性中性粒细胞减少的患者，合并感染低风险（MASCC≥21分）的可以给予口服抗菌药，合并感染高风险（MASCC＜21分）的可以给予静脉注射广谱抗菌药。
全血细胞减少兼具贫血、白细胞减少、血小板减少的临床特征，贫血的处理方法4,6,7：需根据贫血程度和相关检查结果予以对症支持治疗，常用治疗手段有输血、铁剂、营养支持等。ADC药物剂量调整方法，1-2级贫血无需调整剂量，3级贫血待恢复后可维持原剂量，4级贫血待恢复后需降低1个剂量水平。
血小板减少：根据抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2023版），在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少发生率约为20%-38%，在T-DM1用药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险并进行干预。对于上一个治疗周期血小板最低值＜50×109/L或最低值介于（50～75）×109/L且有出血高风险的患者，为了保证下一个治疗周期的顺利进行，可以在血小板最低值出现的前10～14 d皮下注射重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO），每日或隔日1次，连续7～10 d。根据《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识》，若血小板减少发生后恢复时间≤7d，可以恢复后维持原剂量继续治疗；若恢复时间＞7d，在恢复后需降低1个剂量水平继续治疗。使用T-DXd发生4级血小板减少不良事件待恢复后需降低1个剂量水平继续用药。出现≥2级血小板减少不良事件时，应给予rhTPO、重组人白介素-11（recombinant human interleukin 11，rhIL-11）或血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA）治疗，必要时输注血小板。对于使用T-DXd发生≥3级血小板减少不良事件的患者，在下个治疗周期可以预防性使用rhTPO。
三、
周围神经病变
Polatuzumab Vedotin（PV）、Enfortumab vedotin（EV）、维布妥昔单抗（BV）、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和维迪西妥单抗（DV）均有导致周围神经病变的风险。周围神经病变主要表现为感觉神经损伤，如感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力，蹲起困难，无法行走，甚至卧床。建议接受DV治疗的患者进行预防性处理，在用药前30-60min静脉滴注地塞米松10mg；在治疗时可使用加压手套或冰手套，降低周围神经病变的发生率。当出现3级周围神经病变时，如患者因肢体无力行走不稳，需要辅助工具方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，仍严重影响生活质量，导致生活困难时，应暂缓治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生4级神经性病变，危及患者生命时，应立即终止治疗。对症处理方案包括给予各种Ｂ族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等。
四、
呼吸系统不良反应
根据抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2023版），德曲妥珠单抗（T-Dxd） 的临床研究显示，ILD发生率为9%～13.6%，因此，在临床使用前需综合评估患者肺部状态并在治疗过程中密切监测呼吸道症状和体征，存在呼吸道症状的患者应慎用T-DXd治疗。由于ILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法，且很容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病或其他系统疾病引起的肺部症状混淆，误诊和漏诊时有发生。如果处理不当，可能导致治疗暂停或中断，严重者甚至危及患者生命。因此，肿瘤科医师正确认识、鉴别并及时处理抗肿瘤药物性肺损伤极其重要。应加强对ILD/肺炎不良事件的监测，教育患者及时报告相关症状。需特别警惕的是，ILD缺乏特异性的临床表现，轻症患者可无明显临床症状，随着病情进展，可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，有些患者可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。可能的体征包括呼吸频率增快、口唇发绀等。肺部听诊通常正常，部分患者可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和（或）体征加重，需排查ILD。此外，需结合影像学、病理学检查结果，尤其是胸部高分辨率CT（HRCT）在评估肺部异常表现、病变范围及随诊观察等方面起着重要作用（常见表现见图2、表17）。
图2. 药物引起的ILD胸部高分辨率CT表现。Ａ：非特异性间质性肺炎样改变；Ｂ：机化性肺炎样改变；Ｃ：过敏性肺炎样改变；Ｄ：弥漫性肺泡损伤样改变7
表1. 药物引起的ILD常见影像学与病理学表现7
在接受T-DXd治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和（或）任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD 的证据，可疑ILD 患者请呼吸科会诊。1级ILD/肺炎不良事件应暂停T-DXd给药至恢复为0级，恢复时间≤28d可维持原剂量继续用药，恢复时间＞28d则应降低1个剂量水平继续用药。≥2级ILD/肺炎不良事件应永久停止使用T-DXd。发生2级ILD/肺炎不良事件时应立即开始皮质类固醇治疗［≥1mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］，持续≥14d，5d内没有改善应加强皮质类固醇剂量［2mg/（kg·d）泼尼松龙或等效药物］或改为静脉注射甲泼尼龙。发生≥3级ILD/肺炎不良事件时应立即开始高剂量甲泼尼龙静脉注射治疗（500～1000mg/d，持续3d），然后服用≥1mg/（kg·d）的泼尼松龙（或等效物），持续≥14d，若5d内仍没有缓解，可考虑除激素外的其他疗法6-7。
五、
输液相关不良反应
与其他静脉输注类药品一样，ADC输注可能引起输液相关不良事件，多为1-2级，包括超敏反应和潮红等。输液前，应详细询问患者病史，包括过敏性疾病、特应性状态、既往输液反应和伴随治疗等信息，对于风险较高的患者可以考虑使用抗组胺药或皮质类固醇进行预防。当发生输液相关不良事件时，应暂停用药并对症治疗，如为≥3级不良事件，要进行紧急干预，根据患者实际情况，给予抗组胺药、类固醇、肾上腺素、支气管扩张剂、血管升压药、静脉输液治疗、吸氧等。
六、
其他不良反应
除了以上不良反应外，心血管不良事件（左心射血分数下降）、肝功能不良事件（转氨酶升高）、皮肤和皮下组织疾病（对称性药物相关的间擦性和弯曲性皮疹、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿）以及脱发、疲乏等。总体而言，对于ADC药物使用过程中可能面临的不良反应，临床医生应充分了解病情，提前与患者及家属沟通可能出现的不良反应，采取适当的预防措施，定期积极监测，当出现相关指征时进行合理干预4,6-7。
参考文献：
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4. 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(09): 741-762.
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6. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4):304-318.
7. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):693-702.
*材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。
CN-151444，过期日期：2025-06-30
编辑：Amaia
审校：Amaia
排版：Faline
执行：Faline
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