肺癌，HER2突变三款高效靶向药

大约 3% 的非鳞、非小细胞肺癌（nsNSCLC）具有 HER2 基因突变，多见于女性、不吸烟的患者，且预后较差，脑转移发生率较其他突变更高。2024年10月，国家药监局批准德曲妥珠单抗（DS-8201）用于治疗存在HER2激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，标志着我国HER2突变晚期NSCLC正式步入了精准治疗时代。另外两款高效低毒小分子靶向药Zongertinib、BAY2927088正在临床试验中，有望明年上市，HER2突变患者将有更多选择。

德曲妥珠单抗

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，DS-8201）是一种抗体偶联药物（ADC），药物与抗体比率（DAR）高达7~8。由人源化抗 HER2 单克隆抗体（Trastuzum ab）、可裂解四肽基连接剂和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成，该抑制剂可阻止癌细胞复制 DNA，从而导致癌细胞死亡。

DESTINY-Lung01研究：是一项 II期试验，旨在评估德曲妥珠单抗（ 6.4mg/kg，每三周一次）后线治疗HER2过表达或突变的NSCLC患者的有效性和安全性。在91名患者中，ORR为55%，绝大多数患者（92%）评估为稳定且瘤体出现不同程度的缩小，无论患者既往是否接受过免疫治疗或是否存在中枢神经系统转移，均观察到了客观响应。中位缓解持续时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。安全性方面，42 名患者 (46%) 发生了3级以上不良事件，最常见包括中性粒细胞缺乏19%、贫血10% ；13名患者出现5级不良事件，其中两名被认为与药物相关。23 名(25%) 患者因不良反应而终止治疗， 31名 (34%) 患者需要减量。

为进一步探索德曲妥珠单抗的最佳剂量，后续开展了DESTINY-Lung02研究，结果显示，降低德曲妥珠单抗用量（5.4mg/kg，每三周一次）疗效亦不凡，同时具有更佳的安全性和耐受性。

Zongertinib

Zongertinib（BI1810631）是一种在研的口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前正处于开发阶段，是一种HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在治疗药物。Zongertinib于2023年获得FDA快速通道资格认定，然后于2024年获得美国FDA和中国CDE的突破性疗法认定，用于治疗具有活化HER2突变且既往接受过全身治疗的晚期NSCLC成人患者。

Beamion LUNG-1研究：是一项正在进行中的Ⅰa/b期试验，旨在评估Zongertinib在HER2阳性实体瘤（Ia期）和HER2阳性NSCLC（Ib期）患者中的安全性和有效性。Ⅰb期总共分为5个治疗队列，2024WCLC会议报告了Beamion LUNG-1研究Ⅰb期队列1的结果。在队列1中，经治HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变NSCLC患者接受每日120mg或240mg的Zongertinib治疗。主要终点为中央独立盲态审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）；次要终点包括缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。

研究设计

研究结果：截至2024年5月，共有132名患者接受了每日120mg或240mg的Zongertinib治疗（n=75/n=57）。在中央独立盲态审查（BICR）评估下，确证客观缓解率（ORR）为66.7%，97.5%CI(53.8–77.5), (p<0.0001)，队列1（120mg；n=75）的主要终点达成。根据研究者评估，所有剂量组中94%的患者观察到了不同程度的肿瘤缩小。

试验设计包括剂量递增，以确定该患者群体中Zongertinib的最佳剂量。患者以1:1的比例随机分配至120mg（n=58）或240mg（n=55）组。在中期无效性分析后，选择了120mg作为在队列1中进一步评估的剂量，并额外招募了17名患者。在1:1随机分组的试验部分，接受Zongertinib每日120mg治疗的患者显示出72.4%的缓解率，接受每日240mg治疗的患者中缓解率为78.2%，且疾病控制率（DCR）分别为95%和100%。

队列1有效性

队列1颅内疗效

Ib期队列1的数据还初步显示出Zongertinib对脑部病变的活性。根据独立中央盲态审查（BICR）和RANO-BM（神经肿瘤反应评价-脑转移）标准，在无症状脑转移的患者中，33%（120mg；n=27）和40%（240mg；n=25）的患者获得了确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）分别为74%和92%。

安全性方面，Zongertinib在120mg和240mg剂量下总体耐受性良好，未发生与治疗相关的死亡事件，且导致剂量减少的不良事件发生率（11%）和停药率为（3%）均较低。未观察到新的安全信号或与治疗相关的间质性肺疾病（ILD），3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为17%（120mg）和19%（240mg）。最常见的治疗相关不良事件为1级或2级腹泻（分别为43%和11%）以及1级或2级皮疹（分别为19%和8%）。

安全性

BAY 2927088

BAY 2927088是一种口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型中能够有效抑制HER2（ERBB2）激活突变。BAY 2927088在安全性可控和HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。美国FDA和中国NMPA已经授予BAY 2927088突破性治疗批准，用于经治HER2激活突变的不可切除或转移性NSCLC患者。2024WCLC会议公布了BAY 2927088治疗HER2突变NSCLC患者的I期SOHO-01试验队列D的数据。

SOHO-01是一项正在进行的开放标签、多中心1/2期研究。研究结果来自携带HER2激活突变的晚期NSCLC患者，这些患者在接受≥1 种晚期疾病全身治疗后病情出现进展，并且未接受过HER2靶向治疗。在试验中，患者每天两次口服BAY 2927088 20毫克。队列D包括HER2激活突变、HER2外显子20插入突变以及未接受过其他靶向治疗的患者。

研究设计

患者特征

入选的44名患者中有43名可评估疗效，确认的客观缓解率(ORR)为72.1% (n=31；95% CI 56.3, 84.7)，包括1名完全缓解 (2.3%)。中位缓解持续时间(DOR) 和无进展生存期(PFS)分别为8.7个月 (95% CI 4.5，无法估计)和7.5个月 (95% CI 4.4, 12.2)。