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高危局晚期鼻咽癌治疗新突破——“免疫三明治”模式
近日，国际顶级肿瘤学期刊《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）发表了中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队的一项重要研究[1]成果。该研究揭示了“免疫三明治”方案即在同期放化疗（CCRT）基础上联合PD-1单抗新辅助和辅助治疗在高危局部晚期鼻咽癌（LA-NPC）患者中的卓越疗效，为鼻咽癌治疗领域带来了新的希望。
医学界“研究者说”栏目特邀该研究的共同通讯作者，来自中山大学肿瘤防治中心的麦海强教授、陈秋燕教授和唐林泉教授，深入解析研究成果，就高危LA-NPC治疗中“免疫三明治”方案的应用进行深入探讨。
图1 研究发表截图
冲破我国NPC困境，
中肿团队屡获研究结果捷报
鼻咽癌，这一具有显著地域差异性的恶性肿瘤，其全球发病状况呈现出不均衡性。唐林泉教授指出，我国鼻咽癌的发病情况呈现出地域集中、高危因素多样、性别差异明显以及发病高峰年龄特定等特点。2018年数据显示，超过70%的病例集中发生在东南亚和东亚地区，其中中国鼻咽癌的年龄标准化发病率（ASIR）高达每10万人3.0例（比白人人群高出约7倍），意味着尽管鼻咽癌在全球范围内相对少见，但在中国却是不容忽视的公共卫生问题。
所幸随着免疫疗法的兴起，鼻咽癌的诊疗方案也迎来了革命性的变革。2021年，基于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）研究取得突破，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于单药治疗复发性/转移性鼻咽癌（NPC），正式开启我国NPC患者的免疫治疗之旅，随后“PD-1单抗联合化疗”作为标准方案获批用于复发性/转移性NPC患者。
对此，陈秋燕教授谈及，近年来，中山大学肿瘤防治中心团队在LA-NPC免疫治疗领域的研究也取得了一定的成果：
马骏院士领衔的另一项III期DIPPER研究[4]，结果显示卡瑞利珠单抗作为LA-NPC辅助治疗不仅能显著改善患者的无事件生存期，同时拥有良好的安全性与耐受性，为免疫治疗的应用增添了新的有力证据。
聚焦高危LA-NPC：创新“免疫三明治”方案，2年PFS率高达92.0%
鼻咽癌由于发病部位隐蔽而且症状不特异，约75%鼻咽癌患者初诊时疾病达到局部晚期。CCRT作为LA-NPC的标准治疗方案，仍有20%-30%患者在接受标准治疗后出现复发或转移，尤其是治疗前血浆EBV DNA高水平患者，疾病进展或复发的风险更高。因而，探索可增效、减毒的新策略来满足高危患者的治疗需求迫在眉睫。
既往研究表明，在放疗前新辅助、同时期放化疗后辅助阶段联合PD-1单抗治疗能够强化其免疫作用。同时通过血浆EBV DNA筛选出预后更差的LA-NPC患者，通过CCRT联合PD-1单抗新辅助和辅助治疗，即“免疫三明治”治疗模式，有望进一步提高这部分高危患者的生存率。为了验证这一假设，麦海强教授团队发起了此项研究，以评估这一治疗方案的有效性和安全性。
本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，共纳入150例III期和IVa期且血浆高EBV DNA水平的高危LA-NPC患者，以2:1的比例随机接受：
联合组：特瑞普利单抗（240mg，Q2W）诱导治疗2周期后，接受CCRT，之后接受特瑞普利单抗（240mg，Q3W）维持治疗8周期；
安慰剂组：安慰剂诱导治疗2周期后，接受CCRT，之后接受安慰剂维持治疗8周期。
研究主要终点为2年无进展生存期（PFS）率，次要终点包括总生存期（OS）、局部无复发生存期（LRFS）、无远处转移生存期（DMFS）、客观缓解率（ORR）、安全性等。
针对血浆EBV DNA水平较高的高危LA-NPC这一特殊基线特征，陈秋燕教授解释道，既往研究已证实，治疗前血浆EBV-DNA水平与鼻咽癌患者的预后紧密相关，甚至在某些方面比传统的TNM分期系统更具预测性。因此，将治疗前血浆EBV-DNA水平与TNM分期综合考虑，能够更精确地识别出需要强化治疗的高危患者群体，为临床提供更为个性化的治疗指导。
最终，意向性分析（ITT）人群结果显示：
ITT人群PFS的中位随访时间为37.8个月。与安慰剂组相比，联合组的2年PFS率显著提高（92.0% vs 74.0%）（HR=0.40，95%CI 0.18-0.89，P=0.02）（图2A）。
ITT人群OS的中位随访时间为37.7个月。联合组的3年OS率为99.0%（97.0%-100.0%），而安慰剂组为90.0%（81.8%-98.2%）（图2B）；
联合组3年远处转移的累积发生率为9.6%（5.0%-18.5%），而安慰剂组为20.2%（10.5%-38.9%）（图2C）；
联合组3年局部复发的累积发生率为3.7%（1.2%-11.5%），而安慰剂组为17.0%（8.1%-35.7%）（图2D）。
图2 ITT人群结果：PFS（A）、OS（B）、远处转移累积发生率（C）和局部复发累积发生率（D）
对此，麦海强教授表示，这项针对高危LA-NPC患者免疫治疗应用价值的探索研究，不仅涵盖了新辅助治疗阶段，还涉及了后续的辅助治疗，有望为局部区域晚期鼻咽癌患者提供一种全新的潜在治疗方案。他认为，这一方案极具前景，值得进一步开展III期大样本研究，以充分验证其临床获益。
在安全性方面，“免疫三明治”方案相较于单纯CCRT，特瑞普利单抗联合组未发现新的安全性信号。两组≥3级治疗相关不良事件（TREA）发生率相似（73.7% vs 68.0%）。两组间最常见的严重不良事件（SAE）包括白细胞减少、口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、贫血和体重减轻。最常见的晚期不良事件是听觉或听力损失。严重免疫相关不良事件仅出现在联合组，安慰剂组与治疗无关的死亡有1例（vs特瑞普利组0例）。
图3 安全性结果
此外，特瑞普利单抗作为新辅助治疗手段，能够有效降低高危LA-NPC患者的EBV DNA水平。17.0%的受试者在接受2个周期新辅助特瑞普利单抗治疗后，在CCRT前检测不到血浆EBV DNA。针对这一发现，唐林泉教授提出见解，认为具有血浆EBV DNA高水平的高危LA-NPC患者或是免疫治疗和降阶梯治疗的优势人群，以及免疫治疗在调控鼻咽癌病毒相关生物学进程中蕴藏着巨大潜力。
图4 临床疗效结果
未来展望：期待CCRT降阶梯治疗，探索方向更为多元化
针对具有高复发风险LA-NPC患者，面对能否开展CCRT降阶梯治疗以期减少毒副作用，提高患者的生活质量的问题，陈秋燕教授作出解释：“研究中发现，部分患者在接受新辅助特瑞普利单抗治疗后，血浆EBV DNA检测转阴，且这部分患者的3年PFS率高达100%。这一发现为CCRT的降阶梯治疗提供了可能，意味着针对这类免疫治疗敏感人群，可以在保证治疗效果的同时降低治疗强度，从而减轻毒副作用，提升患者的生活质量。”
展望未来，在LA-NPC治疗中的应用更加多元化、精准化，开启一个全新的治疗时代，为患者带来更大的希望与福祉。基于此，麦海强教授描绘了未来LA-NPC治疗的新方向：
生物标志物的发掘：探索辅助免疫治疗长期疗效的同时，发掘生物标志物的潜在价值，以预测免疫治疗的反应和疗效。
探索免疫治疗介入时机：以期为LA-NPC患者提供更多的治疗选择。免疫治疗的应用可能会前移到新辅助治疗阶段，以提高短期疗效并助于后续放疗的进行。
免疫联合治疗的探索：更多地集中在免疫治疗与其他治疗方法的联合应用，如化疗、靶向治疗，EGFR抗体偶联药物（ADC）、LAG-3抑制剂以及EBV特异性T细胞疗法等，以提高疗效。
参考文献：
[1] Sai-Lan Liu, et al. The Lancet Oncology. Neoadjuvant and adjuvant toripalimab for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a randomised, single-centre, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. 2024. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00504-7.
[2] Liu, X. et al. Induction-concurrent chemoradiotherapy with or without sintilimab in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in China (CONTINUUM): a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet 0, (2024).
[3] Mai HQ. et al. 2024 AACR.Abstract 4025
[4] Jun Ma, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial,2024,ASCO, LBA6000
专家简介
麦海强 教授
中山大学肿瘤防治中心 院长助理、鼻咽科主任
二级教授，主任医师，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
国家高层次人才支持计划入选者
科技部中青年科技创新领军人才
中国肿瘤青年科学家
教育部新世纪优秀人才
广东省科技创新领军人才
广东省医学领军人才
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专委会 主任委员
国家癌症中心鼻咽癌质控专家委员会 副主任委员
美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会 委员
中国抗癌协会青年理事会 常务理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）鼻咽癌专家委员会 常委
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会 常委
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专委会 主任委员
广东省医学会肿瘤精准诊疗分会 候任主任委员
广东省医师协会头颈肿瘤分会 副主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组 委员
中国生物医学工程学会精确放疗技术分会 常委
中国医学装备协会离子放射治疗分会 常委
专家简介
陈秋燕 教授
中山大学肿瘤防治中心鼻咽科主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心人事处处长，伦理委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专业委员会常委及秘书长
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专业委员会副主委
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会副主委
第二届“人民好医生 · 金山茶花杰出贡献奖”
第八届羊城好医生，第二届广东医院实力中青年医生
主要研究方向为鼻咽癌个体化精准综合治疗以及早期诊断
主持国家自然基金2项、广东省自然基金1项、省科技计划1项，主持中山大学5010临床研究基金1项以及肿瘤防治中心308临床研究基金1项
以第一作者（含共一）或者通讯作者（含共通）在国际SCI收录杂志发表论文40多篇，其中包括发表肿瘤学权威杂志 JAMA、Nat Med、Lancet Oncol、JCO 、JNCI等
专家简介
唐林泉 教授
中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任，研究员，副主任医师，博士生导师
国家优秀青年科学基金获得者
国家科技部重点研发青年项目首席科学家
广东省杰出青年基金获得者
广东省特支计划青年拔尖人才
中国抗癌协会中西整合鼻咽癌专业委员会副主任委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年委员会常委
中国肿瘤标志委员会青年委员
主持国家重点研发计划青年科学家、国家优青、面上、青年和广东省杰出青年基金等项目
主要从事鼻咽癌的精准诊疗及促转移机制研究，以第一或通讯（含共同）在Lancet Oncol（2篇），JCO（2篇），Nat Commun，Cell Res，JNCI，Cell Death Differ等国际主流期刊发表论文60余篇，5项成果被国际指南采纳
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