俞君英，是人类诱导性多能干细胞（iPSC，Induced Pluripotent Stem Cell）技术的发明者之一，由于功能强大该细胞也被称为“万能细胞”。
作为一名来自于浙江诸暨的 70 后，她当年是老家人眼中公认的学霸。1997 年其本科毕业于北京大学，随后在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位。
图 | 俞君英（来源：俞君英）
2007 年，她以第一作者和共同通讯作者身份与日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授课题组分别在Science和Cell上发表论文。
研究中他们通过向皮肤细胞植入一组４个基因，培育出具备胚胎干细胞功能的干细胞（即诱导多能干细胞）。
这些研究旨在解决胚胎干细胞临床应用面临的免疫配型问题，借此探索如何让完全分化的细胞“返老还童”，从而让其变为类胚胎干细胞的多能干细胞状态。
（来源：俞君英）
（来源：北京大学官网）
2009 年，俞君英和合作者再次在Science发表论文，研究中她首次实现了无外源基因 DNA 损伤的无痕人类诱导多能干细胞 iPSC 的制备，引领了人类干细胞发展的方向。
此后 6 年间，俞君英就职于“人类胚胎干细胞之父”、美国威斯康星大学詹姆斯·汤姆森（James Thomson）教授创办的细胞动力国际有限公司（Cellular Dynamics International），主要负责干细胞技术的成果转化。
彼时，在细胞再生领域人们主要研究动物克隆技术，即利用卵细胞把分化细胞的细胞核重新编程，从而让分化细胞回到全能状态。
此外，当时也有学者把小鼠胚胎干细胞与分化细胞加以融合，从而实现细胞核的重编程分化。
在当时，从卵细胞或从小鼠胚胎干细胞表达的基因中寻找 iPSC 重编程因子，是一个非常漫长的过程。
而通过细胞融合技术，俞君英证实人胚胎干细胞也能将细胞核重编程分化到多能状态。
随后，她利用同一时期兴起的全基因组表达谱检测技术和人胚胎干细胞培养技术，从人胚胎干细胞特异性表达的基因中成功筛选出 iPSC 重编程因子。
回国之后，一开始俞君英并没有打算创业，而是想加入科研院所成为一名科学家。
但是，她发现当时国内对于 iPSC 技术的认识和国外存在较大差距，国内学界对于 iPSC 还停留在很基础的研究阶段，业界的相关公司更是寥寥无几。
那时俞君英意识到，可能只有通过自主创业才有机会让 iPSC 技术真正实现药物化。于是，她在 2016 年创办了中盛溯源生物科技有限公司（下称“中盛溯源”）并担任首席科学家。
据她介绍，中盛溯源也是国内较早从事 iPSC 来源细胞药物开发的企业，并已布局再生医学、抗炎修复以及肿瘤免疫等三大领域，目前有三条产品管线获批临床，并正处于 1/2 期试验阶段。
iPSC：开发通用型细胞治疗产品的理想平台
那么，人类诱导性多能干细胞技术到底有何威力？
该技术的工作原理是：在体外以人工方式针对体细胞进行重编程，使其逆分化成为类似胚胎干细胞（ESC，Embryonic Stem Cell）特征的多能干细胞。
iPSC 具备诸多优势：不仅能够无限扩增，还具有分化成人体几乎所有功能细胞的潜能，并且容易进行基因工程化改造。
相比小分子和蛋白类药物，基于 iPSC 技术打造的细胞产品有着不同的疾病治疗机制，预计将在重大疑难杂症的治疗上起到重要作用。
目前已经上市的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）和胰岛等细胞产品都来源于供体，存在费用昂贵、异质性高、细胞来源受限等不足。而 iPSC 技术则能有效解决这些问题。
对于成体来源细胞疗法来说，它一直面临着数量限制、免疫配型以及批次间高异质性等问题。
而 iPSC 也能很好地解决这些问题，其能让所有目的细胞来源于同一个种子“iPSC”。其优点在于：不仅批间一致性高，而且产量无限，并能通过建立超级供体 iPSC 库和基因修饰技术等方法来解决免疫配型问题。
由此可见，iPSC 是开发通用型细胞治疗产品的理想平台。
把 iPSC 技术从实验室带到临床应用，就像是摸着石头过河。一开始，俞君英面临的最大难题便是细胞培养上游原材料试剂。
这类试剂对于细胞产品至关重要，过去都是依赖于进口，但是不仅成本较高并且供应链和产品质量也不稳定。
“我们认为这样下去不行，必须得自己来。于是就开始自主研发，最终实现了进口替代，这不仅节约了成本，还保证了供应链的稳定性。”俞君英表示。
但是，iPSC 技术毕竟是一种新生技术，要想生产出兼具高纯度和高安全的细胞产品，就得针对重编程、建库、分化、生产等每个环节进行严格把关。
这就好比拼一个精细的拼图，只有每个部分都拼得精确到位，才能保证最终产品的安全性和有效性。
人才，也是个十分头疼的问题。在俞君英刚创业的时候，国内鲜少有人涉足 iPSC 的临床应用转化，懂行的人几乎没有。“所以公司员工基本都是我自己手把手带出来的。”俞君英表示。
该公司目前的细胞生产车间，也是俞君英刚回国时带领团队组建的。当时，国内并没有可参考的药品生产质量管理规范（GMP，Good Manufacturing Practice of Medical Products）细胞车间案例。
于是，她和团队根据细胞产品的特性、工艺流程以及相应的洁净度级别要求进行设计布局，基本满足了现有管线产品在早期临床阶段的需求。
对于一个 GMP 级别的细胞生产车间来说，实验室设施的生产环境、质量管理体系以及风险评估与控制也很重要。
因此，一方面要确保细胞产品的质量与安全性，另一方面也要让生产工艺更加稳健。而目前，他们也正在建设商业化阶段的 GMP 细胞生产车间。
同时，相比小分子和抗体等其他药物来说，iPSC 来源细胞药物的生产，所涉及到的环节十分繁杂，为此他们不得不自己摸索生产工艺和质控体系。
而在产品开发过程中，亦是通过不断地跟监管机构交流，才慢慢积累到一些经验。
（来源：资料图）
正针对其他适应症陆续开发疗法和申报临床
当人才和生产车间都到位之后，围绕 iPSC 技术俞君英中盛溯源开展了大量的 iPSC 重编程，并面向多个种类功能细胞分化进行研究。
在抗炎修复领域，俞君英从 iPSC 分化诱导了 MSC（iMSC、iPSC 来源的间充质样细胞（mesenchymal stem cells）），其能用于治疗自免性疾病和组织损伤性疾病。
目前，该公司的 iMSC 治疗膝骨关节炎项目已经处于临床 1/2 期，俞君英和团队也正在针对其他适应症陆续开发疗法和申报临床。
在肿瘤免疫领域，俞君英从 iPSC 诱导分化了自然杀伤细胞（NK，natural killer cell），从而将其用于治疗恶性肿瘤。
眼下，针对骨髓增生异常综合征、预防异基因造血干细胞移植后白血病复发这两个适应症，她和团队已经获批临床并已处于临床 1/2 期。
其表示，自然杀伤细胞疗法可被拓展用于治疗多种肿瘤，目前她和团队正在继续攻关，未来还将开发 CAR-iNK 和抗体联用型 iNK 等疗法。
在再生医学领域，俞君英从 iPSC 诱导分化出来了多巴胺能神经前体细胞以将其用于治疗帕金森。
“这是我们使用二代工艺研发出的 iDAP 产品，无论是纯度还是免疫原性都达到了较高水平。同时，我们也正在将 iPSC 诱导分化的胰岛细胞用于治疗糖尿病，相关产品的开发进度也比较顺利。”她表示。
图 | iPSC 技术路线（来源：资料图）
均为通用型细胞疗法，适用于所有人群
俞君英表示，该公司开发的都是通用型细胞疗法。这些细胞产品依托于同一个 iPSC 细胞分化而来，所以细胞产品的批间一致性和质量稳定性都比较高，而且单批次的产量也很可观。
提到 iPSC 很多人都会提到致瘤性，事实上致瘤性是所有细胞治疗都要面对的问题，尤其在细胞经过长期的体外培养后这一问题还会更加凸显。
一般来讲可以通过如下方法进行控制：
一方面，多能干细胞的残留会引起致瘤风险，同时在细胞分化过程中可能会存在前体细胞残留较多的情况。以神经干细胞为例，它的扩增能力比较强，但是假如过度扩增，也可能会导致肿瘤的形成。
另一方面，在细胞培养的过程中所产生的基因突变也是致瘤原因之一。针对此可以通过灵敏度较高的检测方法，来检测细胞产品中的目标细胞纯度、多能干细胞残留、细胞基因组稳定性以及动物体内成瘤试验，来最大限度地降低风险。
比如，对于 iPSC 细胞产品来说，需要将其移植到免疫缺陷型动物体内进行长时间观察，以判断是否存在成瘤的可能性，从而大幅降低成瘤风险。
此外，据俞君英介绍，公司目前已在国内取得 iPSC 重编程的专利授权，也取得了面向特定细胞种类分化和细胞培养技术的专利授权，同时还布局了美国专利和专利合作条约（PCT，Patent Cooperation Treaty）国际专利等海外专利。
基于此，他们能够稳定地规模化生产细胞产品。前不久，中盛溯源刚刚完成 1.5 亿元 B 轮融资，有了这些支持该公司的产品也将更快造福大众。
运营/排版：何晨龙
