编者按：5月17日是世界高血压日。高血压素有"沉默杀手"之称，其危险性在于症状的隐匿性——患者往往在通过常规血压检测确诊前毫无察觉。此外，这种悄无声息的疾病会持续侵蚀心、脑、肾等重要器官，最终可能引发心梗、卒中、肾衰竭等致命后果。随着RNA干扰技术和靶向递送系统的突破性进展，采用GalNAc偶联技术的siRNA疗法在高血压治疗领域表现出了巨大的潜力。这类创新疗法通过长效、精准调控致病基因表达，有望彻底改变当前高血压患者需要“每日服药”的传统治疗模式。药明康德非常高兴能够协助全球合作伙伴加速此类疗法的创新转化，以期早日惠及广大患者。本文将重点探讨以GalNAc为代表的创新递送技术在高血压等慢性疾病治疗领域的应用前景与发展趋势。
高血压是导致过早死亡的主要因素之一，这一健康隐患不分地域、不分种族，正悄然夺走无数人的生命。根据世界卫生组织（WHO）于2023年公布的数据，在全球30-79岁的成人中，患有高血压的人数高达12.8亿。但令人担忧的是，仅有42%的患者获得了规范的诊疗，而真正成功将血压控制在推荐范围内的患者人数仅占21%。
这一现状不仅源于患者对疾病认知的不足——46%的患者甚至不知道自己患有高血压，更与现有治疗手段的局限性密切相关。传统降压药物需每日服用，患者依从性低，且存在副作用和疗效不足等问题——单药治疗的有效率有限，多药联用又会增加药物相互作用的风险。该疾病治疗领域亟待突破性的疗法来改善患者的用药困境。尽管面临着重重挑战，在全球新药开发人员的不懈努力下，基于创新分子机制的新一代高血压疗法正在取得一个又一个的阶段性成果。
半年一针，新分子疗法破解依从性难题
2021年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其皮下注射的创新siRNA疗法zilebesiran（原名ALN-AGT）的，为高血压长效疗法的开发提供了积极的概念验证数据。在这项研究中，患者仅接受了1针zilebesiran就实现了12周的稳定降压效果。
2024年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司进一步公布了zilebesiran的积极。在这项研究中，高血压患者接受了zilebesiran联用标准抗高血压药物，治疗3个月时患者的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低，并且zilebesiran的加入进一步使患者的SBP最高降低了12.1 mmHg。此外，部分接受单次zilebesiran注射治疗的患者在6个月后的随访时血压仍然保持着持续的降低。研究人员表示，zilebesiran展现出的有效性和持久性有望变革高血压的控制方式。
▲Zilebesiran与抗高血压药物联用，导致SBP额外降低（图片来源：Alnylam官网）
为什么相比于传统小分子降压药，siRNA疗法的疗效更持久呢？其中的原因之一是由于小分子药物一般作用于疾病发生机制的下游环节（如抑制酶活性或阻断受体），且半衰期较短，因此需要每日服药。而siRNA疗法能够直接从源头阻断致病基因的mRNA翻译，减少靶蛋白的合成，加上适当的化学修饰和递送系统，其RNA干扰效应可持续数周至数月，因此能够实现“一次给药，长期有效”的治疗效果。
以zilebesiran为例，它采用了GalNAc偶联技术以精准地进入肝脏细胞，然后通过反义结合血管紧张素原（AGT）的mRNA，能够长期、持续减少在血压调节中具有重要作用的AGT蛋白的生成，最终实现“超长期”的降压效果。Zilebesiran的数据展示了siRNA疗法用于长效降压的巨大潜力，同时也表明此类疗法能够与现有降压药物联合使用产生协同增效的作用。对于那些依靠传统降压药物难以有效控制血压的患者而言，siRNA类降压疗法有望提供一种新的治疗选择，能够更好地满足此类患者的治疗需求，改善血压管理效果。
除zilebesiran外，还有数款用于治疗高血压的siRNA疗法正在积极开发中，这些疗法均靶向AGT。例如，圣因生物与信达生物合作开发的目前已进入1期临床试验阶段；先衍生物的于2024年11月在中国获批IND；华东医药与施能康合作开发的分别于今年2月和4月在美国和中国获批IND；大睿生物自主研发的于今年4月在中国获批IND。值得注意的是，这类创新疗法虽然前景广阔，但在实际研发过程中仍面临诸多挑战，其中，药物递送系统的优化就是关键技术瓶颈之一。
GalNAc——寡核苷酸疗法的“精准导航系统”
在如siRNA这样的寡核苷酸药物的开发过程中，主要面临两大核心技术挑战：稳定性不足和靶向递送困难。一般来说，通过化学修饰就能显著提高寡核苷酸药物的稳定性，但仅靠化学修饰是很难做到药物的精准递送的。因此，递送系统成为了寡核苷酸药物研发中成功的关键。
当前，寡核苷酸药物的递送系统主要聚焦于两大技术路线：脂质纳米颗粒（LNP）递送系统和GalNAc偶联技术。其中，GalNAc偶联技术因其卓越的肝脏靶向性、高效的细胞摄取率和良好的安全性特征，已成为肝脏靶向寡核苷酸疗法开发的首选递送策略。由于高血压治疗重要靶点AGT的主要合成部位为肝脏，GalNAc偶联技术的优势在高血压寡核苷酸疗法开发领域表现得尤为突出，本文提到的siRNA疗法中有多款均使用了这一技术。
如果要解释GalNAc-siRNA偶联物的精准递送机制，我们可以这样形象理解：GalNAc就像一把特制的"导航钥匙"，能够精准识别肝细胞表面密集分布的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）“锁孔”（每个肝细胞的细胞膜表面约分布着50万个）。GalNAc会带领与之相连的siRNA准确找到肝细胞并与之结合，随后，整个GalNAc-siRNA会被细胞“吞入”内部。进入细胞后，GalNAc“钥匙”与受体“锁孔”分离，受体重返细胞表面继续工作，而siRNA则被释放出来发挥治疗作用。据统计，在FDA迄今批准的7款siRNA疗法中，有6款都使用了GalNAc偶联技术。
除了siRNA药物外，GalNAc偶联技术同样可以协助递送反义寡核苷酸（ASO）分子。就是这样一款偶联疗法，该疗法目前正处于2期临床研究阶段，用于治疗高血压。该疗法同样靶向编码AGT的mRNA，通过降低肝脏AGT的生产来降低患者的血压，设计的给药频率为一个月一次。此前公布的临床试验结果显示，tonlamarsen可显著降低血浆中的AGT水平，并且与安慰剂相比，血压降低超过10 mmHg的患者比例更高。
产业协同加速创新疗法惠及患者
Zilebesiran等创新疗法在临床试验中的初步成功，展现了GalNAc偶联技术的临床应用价值。然而，要将这一技术真正转化为可规模化的治疗方案，也需要全方位技术整合的研发生产体系作为支撑。一家生物技术公司在开发治疗心血管疾病的GalNAc偶联siRNA候选药物时就曾遇到难题，将项目推进至临床试验申请举步维艰：所需的GalNAc分子尚无成熟来源，产率和粗纯度低下也难以满足治疗需要。他们找到了WuXi TIDES，寻求解决方案。
首先要解决的便是GalNAc的来源。在服务全球合作伙伴的过程中，WuXi TIDES团队已经生产过涵盖不同类型、总数超过100款的GalNAc化合物。针对合作伙伴对GalNAc分子的特殊需求，WuXi TIDES团队也迅速自建合成路线，在工艺上运用了先进的流动化学技术，并优化了溶剂体系，重结晶收率高达94.8%，在4个月内成功制备出4.5公斤高纯度定制化GalNAc分子，确保了稳定、可持续的供应，大幅缩短了项目周期。
在偶联环节，WuXi TIDES团队基于寡核苷酸的多种偶联类型、偶联化学和修饰策略的积累，选择采用具有高度选择性的“点击化学”策略，大幅减少副产物的产生，简化合成和纯化过程，加快推进开发，且最终收率从13%提升至62%，粗品纯度从18%提高到75%，确保了适合临床试验的高纯度和稳定性。
与此同时，基于一体化CMC服务能力，WuXi TIDES团队平行启动分析、配方开发等工作，最终两款siRNA候选药物在14个月内完成IND申报准备，加速推进至临床阶段。
未来，随着更多寡核苷酸药物正进入临床，像这样的产业协同将成为研发步伐加快的重要推动力。
迈向全新时代
纵观医药研发史，创新技术的每一次突破都在重新定义疾病管理的边界——从1978年两位科学家利用ASO抑制病毒复制的首次探索，到1998年首款ASO药物的获批；从1998年RNA干扰现象的发现，到2018年首个siRNA药物的问世。
图片来源：123RF
如今，我们正站在新的起点，科学家们并不满足于攻克肝脏的精准递送难题，正将目光投向更广阔的领域。通过将化合物、多肽或抗体片段与寡核苷酸偶联，肝外递送系统正逐步突破血脑屏障、肌肉、脂肪等组织的递送瓶颈，为神经退行性疾病、遗传性肌肉病、心血管疾病等提供全新治疗可能。
而随着递送技术的持续革新，医药公司也有能力加速布局，让寡核苷酸药物开发的疆土跨越“罕见病”和“常见病”，为全球更多患者开辟更精准、长效的治疗路径。或许在不久的将来，我们就能看到“半年一针”甚至“一年一针”的寡核苷酸疗法为高血压等慢性疾病的管理模式带来变革。
在世界高血压日审视行业未来，我们始终坚信：技术平台的持续创新，终将惠及亿万患者。让我们共同期待这一天尽快到来！
参 考资料：
[1] 高血压. Retrieved April 22, 2025, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hypertension
[2] Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. Retrieved April 11, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/04/Safety-Pharmacodynamics-and-Blood-Pressure-Effects-of-ALN-AGT-an-RNA-Interference-Therapeutic-Targeting-Angiotensinogen-in-a-Randomized-Single-Ascending-Dose-Study-of-Hypertensive-Adults.pdf
[3] Aaron D. Springer, et al., GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics, Nucleic Acid Therapeutics, 2018
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