重度抑郁障碍（MDD）全球患者超3亿，是致残的主要原因之一。一线治疗包括药物治疗和心理治疗，但约35%患者对两种一线治疗无反应，发展为难治性抑郁症（TRD）。
MDD的症状异质性（源于DSM-5要求满足9项症状中的至少5项）可能是TRD的诱因之一。现有治疗机制差异显著：三环类抗抑郁药（TCAs）抑制去甲肾上腺素/5-羟色胺再摄取，而非侵入性脑刺激技术（如rTMS）通过电磁脉冲调节皮层兴奋性。
尽管治疗指南包含多种方式，临床仍优先推荐药物治疗，但如何根据个体症状特征匹配最佳治疗方案尚不明确。汉密尔顿抑郁量表（HDRS）是评估疗效的常用工具，但依赖总分可能掩盖症状群的差异反应。
Shafer的荟萃分析提出了HDRS的四个症状群：一般抑郁、焦虑、失眠和躯体症状。既往研究表明，不同症状群对治疗的反应存在差异（如ECT对核心情绪症状效果更佳），提示症状群可能为个体化治疗提供依据。
然而，目前缺乏不同治疗方式对症状群的直接比较研究，且基线症状特征是否能预测特定治疗反应仍需验证。本研究首次通过头对头比较rTMS与药物对症状群的影响，并探索基线症状群的预测价值。
方法
数据来自两项临床试验：DETECT（比较rTMS与药物）和PITA（评估三环类抗抑郁药）。主要结局指标为四个症状群评分： 一般抑郁 、 焦虑 、 躯体症状 和 失眠 。基于DETECT数据的初步分析采用多元协方差分析（MANCOVA）比较rTMS与药物。为验证结果，将DETECT中的药物数据替换为PITA数据后重复分析。同时比较了应答者与无应答者及治疗组间的基线症状群评分。
结果
DETECT研究纳入76名受试者（rTMS组：n=44，药物组[MED-DETECT]：n=32），PITA研究纳入83名受试者。
基于HDRS总分的总体治疗效果显示，rTMS组应答率高于MED-DETECT组（分别为41.0%vs.18.8%）。
比较rTMS与MED-DETECT的多元协方差分析（MANCOVA）显示，两组在症状群上的治疗效果无显著差异。
rTMS组的总体治疗效果优于MED-PITA组。比较rTMS与MED-PITA的MANCOVA未显示治疗效果的显著性差异。
图1展示了rTMS组、MED-DETECT组及MED-PITA组症状群评分的相对变化。广义线性模型（GLM）显示，各组间症状群改善模式无显著差异，但症状群间对比表明，“失眠”的改善幅度显著大于“焦虑”。
图1rTMS组、MED-DETECT组及MED-PITA组症状群相对严重程度变化条形图
（GD：一般抑郁；I：失眠；A：焦虑；S：躯体症状）
以抑郁症状群作为应答预测因子的逻辑回归分析显示，rTMS组的模型无显著性。MED-DETECT组的模型具有显著性（χ²(4)=9.808，p=0.044），其中基线“躯体症状”评分可显著预测（无）应答（B=-0.915，p=0.040）。
图2各组应答者与无应答者的基线症状群评分对比
在主要分析、敏感性分析和验证分析中，我们未发现rTMS与抗抑郁药物对四个抑郁症状群的疗效存在差异。据我们所知，仅有一项研究曾比较两种不同治疗方式对症状群的影响。该研究中，患者随机接受经颅直流电刺激（TDCS）、艾司西酞普兰或安慰剂治疗。结果显示，艾司西酞普兰在改善“核心抑郁”和“罪恶感/焦虑”症状上更优，而TDCS对“睡眠/失眠”症状效果更佳。
本研究所有治疗组均观察到相似的症状群改善模式：“失眠”的改善显著优于“焦虑”。这一差异反应模式与既往神经影像学研究结果一致，即抑郁的“烦躁症状”（靶向背外侧前额叶皮层，DLPFC）和“焦虑躯体症状”（靶向背内侧前额叶皮层，DMPFC）可能涉及不同的治疗靶点。此外，本研究首次证实，症状群的差异反应模式在不同治疗方式间具有一致性。
“失眠”的显著改善可能与其核心生物学机制相关，如单胺类神经递质失调和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能异常，而“焦虑”症状涉及更复杂的神经通路。焦虑包含显著的认知成分，可能需结合心理干预，而失眠作为更“单纯”的生物学症状，对生物治疗反应更直接。
在药物组中，基线“躯体症状”评分较高预示较低应答率。既往研究虽发现基线症状评分与治疗结局存在关联，但预测价值有限。例如，一项研究提示rTMS无应答者的基线快感缺失评分较高，但预测效力未达显著性；另一研究显示，“兴趣-活动”症状群（涵盖兴趣减退、活动减少、犹豫不决和快感缺失）可预测抗抑郁药物疗效，但这一关联普遍适用于多种药物且提示更差结局。此外，尽管未纳入当前分析，一项关于氯胺酮的研究发现，基线“焦虑”症状分型（基于HDRS-17）的抑郁患者对治疗反应更佳，但该差异未在HDRS-17总分变化中体现。
结论
rTMS与抗抑郁药物在抑郁症状群上的效果无显著差异，且基线症状群评分无法区分应答者与无应答者。未来需更大样本或更同质的治疗方案以明确症状群作为个体化治疗工具的价值。
参考文献
Dalhuisen, I., Biemans, T., Vos, C.F. et al.A comparison between rTMS and antidepressant medication on depressive symptom clusters in treatment-resistant depression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci(2025). https://doi.org/10.1007/s00406-025-02012-0
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