近期给大家分享了不少他汀+依折麦布组合用药的新研究结果，这两个药物的联合使用，是目前口服降脂药的“黄金搭档”，既可以大幅提高低密度脂蛋白胆固醇的达标率，同时还能带来更强的心血管疾病预防作用，比起单独使用他汀，其用药安全性方面也有一定的优势。
但是再好的药物组合，也不可能适合所有人。在介绍这个用药组合的文章后台，就有不少读者朋友留言，提到自己在原本使用他汀的时候，转氨酶都正常，但加用了依折麦布后，出现了转氨酶升高的问题，这种情况发生的几率大不大？如果发生此种情况，又该如何进行干预改善呢？今天的这篇文章，就来和大家聊一下这方面的话题。
首先，他汀+依折麦布的组合用药，比起单独使用他汀，导致转氨酶升高的几率大不大？从作用机理和临床数据来说，这种几率真的不大。
他汀类药物通过抑制肝脏胆固醇的合成来降低低密度脂蛋白胆固醇水平，而依折麦布则是胆固醇吸收抑制剂类药物，通过抑制肠道的胆固醇水平降低血脂，两者的作用机制存在互补，具有显著的协同降脂作用。在服用他汀的基础上，联合使用依折麦布，能够使低密度脂蛋白降低15%~25%，比单独加大他汀剂量带来的降脂作用更强。
在对肝脏影响方面，他汀类药物确实有一定的几率会导致转氨酶升高，发生这种情况的生理机制目前尚不完全清楚，但一般认为与高剂量使用他汀，影响肝细胞膜构成，增加膜通透性有关，同时部分他汀代谢产物可能也会对肝脏健康细胞造成不良影响。
还有研究发现，SLCO1B1等转运体基因多态性可影响他汀在肝脏的摄取和代谢，从而加大他汀用药出现肝脏不良反应的几率；如果合用通过CYP450系统代谢竞争性药物，增加了他汀的肝脏暴露浓度，也会导致他汀带来转氨酶升高的风险几率增加。
看到这些大家也不必过分担心，目前主流观点认为，他汀引起的转氨酶升高通常是暂时性的，与实际肝损伤无明显相关性，及时停药大多可恢复正常。
依折麦布经过肝肠循环代谢，不经过肝脏的肝药酶系统进行代谢，因此，依折麦布单药治疗导致转氨酶升高的发生率较低。在关键临床试验中，依折麦布单药组转氨酶升高超过正常值上旬的发生率约为千分之五，这个比例与安慰剂很接近，没有显著性差异。
因此，从作用机理上来看，他汀在联合依折麦布后，比起单独加大他汀剂量来说，其发生肝功能不良反应的风险，比起单独加大剂量服用他汀要更低。
从临床数据来看，在著名的IMPROVE-IT研究中，数据显示辛伐他汀40mg联合依折麦布10mg组，转氨酶升高达到停药标准的发生率为2.5%，而单用辛伐他汀40mg组为2.3%，两组差异无统计学意义。
另一项发表于 Clinical Pharmacology & Therapeutics 的真实世界研究发现，某些特定人群在联合治疗时转氨酶升高风险可能增加，特别是本身肝功能就有问题、高龄(年龄>75岁)或多药联用的患者。
由上述介绍我们可以看出，他汀+依折麦布的组合，通常不会增加肝脏不良反应的风险，但在某些高风险个体身上，仍然还是要注意增用药物后，可能出现的潜在肝脏不良反应风险。
一方面，我们在服用他汀的同时，要增加依折麦布联合用药之前，应该做好用药安全性的评估。如果本身就是肝功能受损的人群，或者是年龄超过了75岁，又或者是有其他疾病问题，需要服用多种药物的朋友，都更应该特别关注加用依折麦布后，可能出现的转氨酶升高风险。
建议在启动治疗前，先检查一下肝脏转氨酶水平，了解自身的肝功能情况，同时也要注意是否存在非酒精性脂肪肝，乙型肝炎等基础肝病问题，并筛查是否使用其他存在肝毒性药物以及与他汀产生相互作用的药物情况。
在启动治疗前，可以考虑联合用药后的3个月内，进行一次肝功能检测，了解用药后对肝功能的影响， 如果转氨酶，胆红素等水平都正常，则可以考虑每半年或一年检查一次肝功能；但如果出现不明原因症状(如疲劳、食欲减退、右上腹不适、黄疸等)时，则应立即检测肝功能。
对于前述的高风险人群，推荐采用梯度监测的策略，可以考虑在起始用药两周后就进行转氨酶的监测，之后结合转氨酶的监测情况选择合理的监测频率。
对于联合用药已经出现转氨酶升高的情况，则应该考虑转氨酶升高的具体情况。如果是轻中度升高，超出正常值上限但为超过3倍的情况，通常可以继续治疗，并在用药4到6周后，再次检查肝功能，同时也要注意可能带来肝损伤的其他原因，并持续密切观察。
如果是超出正常值上限3倍以上，则建议应该及时停药，并在2到4周后复查肝功能，看转氨酶升高是否得到了恢复，如果升高幅度较大，超出了正常值上限的5倍以上，除了要停药以外，还要评估肝功能，并转诊至肝病科进行治疗改善。
对于降脂用药方案的选择，也要结合具体情况来具体考量。
如果升高是轻微且短暂的，在肝功能正常后，可以结合临床评估，尝试降低他汀剂量，或换用另一种他汀，同时联合依折麦布，并密切监测。但这种重启用药的方式，一定要在专业人员指导下进行，不建议自行尝试。
如果之前单用他汀时肝功能正常，可以考虑回到单用他汀，如果原剂量他汀血脂控制不达标，则可以考虑加大他汀剂量至最大耐受剂量，同样也要密切监测他汀加大剂量后的肝功能监测。
不同类型的他汀肝脏代谢途径和影响也不同，有时换用另一种他汀（如普伐他汀、匹伐他汀，这两种较少通过肝脏CYP450酶系代谢）与依折麦布联合用药，可能耐受性更好。
如果他汀类和依折麦布联合使用确实导致不可接受的转氨酶升高，且低密度脂蛋白仍不达标，可能就需要考虑其他作用机制的降脂药物，如PCSK9抑制剂，或者贝派地酸（一种新型口服降脂药）等。
希望这篇文章对服用他汀+依折麦布出现转氨酶升高困惑的朋友能够有所帮助，也欢迎大家积极转发分享，让更多人看到更靠谱的健康科普知识。
