作者：seacat
B7-H3是近年热门的新兴靶点，有多种类型药物投入临床。目前实体瘤领域进展最快的是B7-H3 ADC，其中宜联生物自主研发的YL-201已纳入中国突破性疗法和美国孤儿药，适应症为初始铂类治疗失败的复发性小细胞肺癌。
去年年底已在中国开展小细胞肺癌和鼻咽癌的III期临床研究。今年3月，《Nature Medicine》发表了YL-201的I期临床试验数据，其中经治的小细胞肺癌患者接受YL-201治疗的客观缓解率达65.3%，中位无进展生存期达6.3个月。经治鼻咽癌患者接受YL-201的客观缓解率达50%，中位无进展生存期7.8个月。此外在罕见的肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）患者中，YL-201的客观缓解率达54.2%，中位无进展生存期达8个月。
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B7-H3具有免疫调节属性的新靶点
B7-H3是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，即B7-H3可提供刺激信号来增强和维持T细胞免疫应答，也可产生抑制信号来限制和减弱T细胞免疫反应，对抗肿瘤免疫既有刺激作用也有抑制作用，不过临床上B7-H3更多表现出免疫抑制作用。
B7-H3在多种实体瘤中过度表达，并与疾病进展和预后极差有关。在肺癌中，B7-H3表达也增加，其过表达与较短的总生存期有关。另一项研究表明，在小细胞肺癌中，免疫球蛋白样转录分子4(immunoglobulin-like transcript 4，ILT4)通过PI3K/AKT/mTOR信号通路促进B7-H3的表达，进而导致肿瘤浸润淋巴细胞的数量削减，最终致使患者总生存期降低
由于B7-H3在肿瘤中广泛表达，因此也成为非常热门的新药靶点，方向涉及单双抗、ADC、CAR－T细胞疗法、免疫放射疗法等。其中B7-H3抗体药物偶联物（ADC）是一类将B7-H3特异性抗体与细胞毒素（载荷）连接起来的新型抗癌药物，能够将细胞毒素精准输送至肿瘤细胞，提高疗效并减少对正常细胞的损害。
图片来源：摄图网
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YL-201能在肿瘤细胞外释放载荷
根据宜联官网资料，YL-201的载荷是新结构的拓扑异构酶I抑制剂，半衰期短，毒性不易蓄积，此外更关键的YL-201采用宜联自主开发的三肽连接子TMALIN。
TMALIN具有独特的酶切特性，具有在肿瘤微环境中胞外裂解的能力，无论抗体是否可被肿瘤细胞内吞均可释放载荷，这大大拓宽了抗体的选择范围；此外，特别的毒素-连接子设计使ADC能够在肿瘤微环境富集，增加肿瘤中有效载荷的比例和血药浓度；同时，酶切特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用（对无靶点肿瘤细胞也有作用）。
虽然TMALIN具有胞外裂解的特性，但也具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落所引起的“脱靶”毒性，就是说在肿瘤外很少释放载荷。
那么YL-201实际的疗效和安全性如何呢？还要看临床试验数据。
图一 YL-201结构
图二 TMALIN平台特点
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YL-201多瘤种有效，小细胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌疗效显著
YL-201的I期研究在多瘤种多线治疗失败后的实体瘤患者中进行了试验，共纳入312 例患者，覆盖了广泛期小细胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、野生型非小细胞肺癌（腺癌29例、鳞癌14例和淋巴上皮瘤样癌25例）以及食管鳞癌37例。60%的患者此前已接受过至少2线的治疗。此外还有其他类型实体瘤，包括还有 53 名患有其他肿瘤的患者，包括头颈癌 (20例)、胰腺癌 (10例)、EGFR突变的非小细胞肺癌(9例)、肉瘤 (5例)、前列腺癌 (2例)、结直肠癌 (2例)、乳腺癌 (1例)、宫颈癌 (1例)、食管腺癌 (1例)、未知亚型非小细胞肺癌( 1例) 和胸腺癌 (1例)。
在疗效可评估的287例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为40.8%（95% CI：35.0～46.7），疾病控制率（DCR）为83.6%（95% CI：78.8～87.7）。中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月（95% CI：5.5～7.5），中位缓解持续时间（mDOR）为6.3个月（95% CI：4.7～6.7）。中位总生存期（OS）尚未成熟。具体瘤种疗效如下：
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广泛期小细胞肺癌：
入组的小细胞肺癌患者既往全部接受过含铂双药化疗，95%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗。72例患者的ORR达到65.3%，得到确认的ORR为63.9%。mPFS达到6.3个月，mDOR达到了5.7个月。同时，对于脑转移的广泛期小细胞肺癌患者，YL201也取得了令人鼓舞的疗效，ORR达到52%，mPFS为5.3个月。YL-201的ORR优于标准二线治疗（如芦比替定、塔拉妥单抗和拓扑替康），目前标准二线治疗药物的 ORR 通常在 21.9% 至 40% 之间。
值得注意的是研究入组了5 例接受过拓扑异构酶 1 抑制剂（拓扑替康或伊立替康）治疗的小细胞肺癌患者，仅 1 例患者有反应（ORR，20%）。拓扑替康或伊立替康是小细胞肺癌肺癌二线治疗常用化疗药，与YL-201的载荷同为拓扑异构酶 1 抑制剂，存在交叉耐药。
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鼻咽癌：
该研究纳入的75例鼻咽癌病人全部接受过含铂双药化疗和抗PD-L1免疫治疗，84.3%（59/70）的患者接受过两线或两线以上的全身治疗。YL-201治疗鼻咽癌的ORR达到50%，得到确认的ORR为48.6%，远高于经治鼻咽癌患者通常的23.5% 至 36.7%的ORR。YL-201的mPFS为7.8个月，mDOR为8.4个月。
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肺淋巴上皮瘤样癌：
一种较为罕见的非小细胞肺癌亚型，该类型的肺癌与EB病毒感染相关，常见于鼻咽癌流行区，如华南地区，目前缺乏针对性疗法。24例肺淋巴上皮瘤样癌的患者对YL-201的治疗响应率也非常高，ORR达到54.2%，mPFS达到8.1个月，mDOR为6.7个月。鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌上的高响应率提示YL-201对EB病毒感染相关的肿瘤具有广泛的疗效。
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其他野生型非小细胞肺癌：
28 例肺腺癌患者的ORR为28.6%，mPFS为4.2个月，mDOR为13.6个月。12例肺鳞癌患者的ORR为8.3%，mPFS为4.1个月，mDOR为2.6个月。
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食管鳞癌：
36例患者的ORR为22.2%，mPFS为4.8个月。
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其他实体瘤：
45例患者的ORR为15.6%，mPFS为4.4个月。
值得注意的是B7H3的表达高低和YL-201治疗的缓解率没有显著相关性。
图三 全体患者、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）接受YL-201治疗后的肿瘤变化瀑布图以及治疗持续时间
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YL-201常见血液学不良事件，
间质性肺病风险较低
YL-201治疗相关的最常见的血液学不良事件是白细胞减少症 (66.3%)、贫血 (64.7%) 和中性粒细胞减少症 (61.5%)。最常见的非血液学治疗相关不良事件（TRAE） 包括厌食症 (35.6%)、恶心 (26.3%) 和低白蛋白血症 (22.8%)。54.5% 的患者出现 3 级或更高级别的 TRAE，其中最常见的是中性粒细胞减少症 (31.7%)。
29.2% 的患者报告了治疗相关的严重不良事件（SAE），其中 5.4%（n=17）的患者终止治疗，17.0% 的患者减少剂量。35 例（11.2%）患者出现白细胞减少的 SAE；从第一次用药到首次出现 SAE 的中位时间为 11.0 天；从首次SAE发生到恢复的中位时间为 7.5 天。
8 例死亡（2.6%）被认为与 YL-201 有关。仅 1.3% 的患者出现治疗相关的间质性肺病（ILD）。导致治疗暂停的 TRAE 发生率为 36.2%，主要由于血液学不良事件。治疗相关输液反应发生率为 0.3%。截至数据截止，共有 111 例患者 (35.6%) 仍在接受治疗。17 例患者 (5.4%) 因不良事件而终止治疗，17.0% 的患者需要减少剂量。剂量减少大部分是由于血液学毒性，可通过支持治疗进行控制。
总的来说，YL-201毒性主要表现为血液学毒性，发生率低于常规的拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康、拓扑替康，与新型化疗药芦比替定相近。
图四 治疗相关不良事件汇总
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联合治疗试验
YL-201的I期研究数据显示，其对于经治的广泛期小细胞肺癌和鼻咽癌有不错的疗效，毒性比较可控，主要是血液学毒性，临床上对其护理经验相对充足。目前YL-201除了单药推进到III期研究阶段，还开展了联合治疗研究，分别是联合塔拉妥单抗治疗小细胞肺癌，联合度伐利尤单抗治疗实体瘤，这些联合的药物都属于免疫治疗药物，能否和YL-201协调进一步提高免疫治疗的效果，以及安全性如何，拭目以待。
参考文献
1、李苗1, 封祖希2, 李莉娟2,*, 张连生2,* B7-H3在恶性肿瘤中的作用
https://doi.org/10.13488/j.smhx.20240434
2、https://cn.medilinkthera.com/technology#ny-nav
3、Ma, Y., Yang, Y., Huang, Y. et al. A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03600-2
