破解肝癌耐药难题！安徽医科大学/蚌埠医科大学团队合作提出创新治疗策略

【导读】NCOA5 已被确认为肝细胞癌（HCC）发展过程中的关键因素。

5月2日，安徽医科大学/蚌埠医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“NCOA5 induces sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by inhibiting ferroptosis”，本研究对肝细胞癌（HCC）中 NCOA5 的表达进行了探究，通过分析 TCGA 数据集以及对患者样本进行 RT-qPCR 检测，发现其在肿瘤组织中的表达显著高于健康肝组织。NCOA5 水平升高与总体生存率降低相关，表明其具有预后指标的作用。此外，研究结果表明，NCOA5 水平升高与对索拉非尼（一种用于治疗 HCC 的常见化疗药物）的耐药性有关。从机制上讲，NCOA5 似乎通过调节谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的水平来抑制 HCC 细胞的铁死亡。NCOA5 敲低使耐药细胞系对索拉非尼敏感，并通过降低 GPX4 表达诱导铁死亡。此外，NCOA5 对 GPX4 的调控是通过转录因子 MYC 来介导的。体内研究进一步证实，靶向 NCOA5 可通过促进铁死亡增强索拉非尼在耐药 HCC 模型中的疗效。这些发现共同强调了 NCOA5 作为克服肝细胞癌（HCC）耐药性的治疗靶点的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#Sec9

背景知识

肝细胞癌（HCC）在全球范围内是致死率排名第三的癌症。在西方国家，其发病率和死亡率近期有所上升，而亚洲地区则呈下降趋势。肝细胞癌的治疗领域复杂多样，并随着研究对这种复杂疾病理解的不断深入而持续发展。肝细胞癌的治疗策略受诊断时癌症的分期、肝脏功能以及患者整体健康状况的影响。晚期肝细胞癌由于其侵袭性强以及常伴有潜在的肝功能障碍，一直以来都是治疗上的难题。系统性治疗在这一阶段已成为重点，特别是随着索拉非尼、乐伐替尼等靶向药物以及纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等免疫疗法的出现。这些系统性治疗手段能够提高生存率和生活质量。尽管治疗选择有所进步，但肝细胞癌仍是一种难以有效治疗的癌症，其生存率不如其他癌症高。肿瘤的异质性、潜在的肝病以及对治疗产生耐药性等因素构成了重大障碍。

NCOA5 抑制通过抑制 GPX4 表达诱导铁死亡

为了进一步阐明 NCOA5 下调促进铁死亡的机制，研究人员检测了稳定敲低 NCOA5 后 Huh7SR 和 BEL-7402SR 细胞中与铁死亡相关的蛋白。定量 RT-PCR 检测显示 SLC7A11 和 GPX4 的 mRNA 水平显著降低，而其他铁死亡相关基因（SLC3A2、ACSL4、AIFM2 和 DHODH）则保持不变。蛋白质印迹分析进一步证实，NCOA5 敲低导致 GPX4 蛋白水平降低，但不影响 SLC7A11 蛋白水平。这些发现表明，NCOA5 下调特异性地抑制 GPX4 表达，从而促进肝癌细胞铁死亡。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达数据库（GEO）的数据集，研究人员发现 NCOA5 与 GPX4 之间存在显著的正相关。此外，GPX4 过表达抑制了 shNCOA5 诱导的活性氧水平升高，并逆转了对谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平的影响。尤其是，GPX4 过表达消除了 NCOA5 敲低诱导的耐药细胞对索拉非尼治疗的敏感性增加。这些发现表明，NCOA5 减少通过下调 GPX4 表达促进铁死亡。

NCOA5 抑制通过抑制 GPX4 表达诱导铁死亡

结论

综上，本研究揭示了 NCOA5 在肝细胞癌（HCC）中的多方面作用，特别是 SNCOA5 的促肿瘤和耐药作用以及非 SNCOA5 的潜在抑瘤作用。通过阐明 NCOA5-MYC-GPX4 轴，本研究为 HCC 进展及对索拉非尼耐药的分子机制提供了关键见解。靶向 SNCOA5 或调节 NCOA5-MYC-GPX4 轴有望成为克服 HCC 耐药性的治疗策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#Sec9

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