Nature丨超大规模的骨关节炎GWAS分析

撰文丨章台柳

骨关节炎是全球增长最快的健康问题之一，也是导致残疾和疼痛的主要原因之一。骨关节炎的全球负担已达到5.95亿人，自1990年以来患病率显著增加了132%。预计到2050年，全球骨关节炎患者总数将达到10亿。尽管骨关节炎带来了巨大的社会和公共卫生负担，但暂无有效的疾病缓解治疗方法。因此，必须加强对导致疾病发展的生物过程的理解，以加速临床转化。

近日，来自德国环境健康研究中心的Eleftheria Zeggini团队在Nature杂志上发表文章Translational genomics of osteoarthritis in 1,962,069 individuals，通过对489,975例病例和1,472,094例对照进行全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，确立了962个独立关联信号，其中513个为首次报道。利用单细胞多组学数据，发现这些信号在胚胎骨骼发育通路中显著富集。通过整合关节原代组织的转录组、蛋白质组和表观基因组等多维度证据，鉴定出700个效应基因。特别值得注意的是，这些基因中罕见编码变异的效应量显著高于常见频率变异，提示罕见功能缺失变异可能具有更强的病理效应。同时揭示了8个具有多效应基因协同作用的生物学过程在骨关节炎中的重要作用，包括生物钟调控、神经胶质细胞相关过程，以及已知与骨关节炎相关的通路（TGFβ、FGF、WNT、BMP和视黄酸信号通路，以及细胞外基质组织）。研究发现，10%的效应基因编码的蛋白质是已获批药物的作用靶点，这为药物再利用提供了机遇，有望加速临床转化进程。

研究人员开展了一项大规模多族裔骨关节炎GWAS荟萃分析，整合了87个数据集共计489,975例病例和1,472,094例对照，有效样本量达1,470,467人。研究人群包含：欧洲裔（EUR）87.31%、东亚裔（EAS）7.09%、非裔美国人（AFR）3.08%、南亚裔（SAS）1.09%、西班牙裔（HIS）0.91%以及混合祖源（ADM）0.53%。除将"任意关节骨关节炎"作为整体表型外，还根据受累关节部位进行了特异性GWAS荟萃分析。研究共鉴定出962个独立的骨关节炎关联位点（各部位分布如下：任意部位骨关节炎175个、髋关节151个、膝关节146个、髋/膝关节131个、脊柱4个、手部14个、手指7个、拇指5个、全髋关节置换136个、全膝关节置换92个、全关节置换101个），其中部分位点在多个表型间存在重叠。值得注意的是，这些位点中大多数（962个中的513个）与既往报道的任何骨关节炎表型风险变异均具有条件独立性。在962个变异中，有339个在所有骨关节炎表型中具有唯一性和条件独立性（其中236个为本研究新发现）。共定位962个独立关联变异至286个基因组位点（其中176个为新发现位点）。在四个祖源群体（东亚EAS、非裔AFR、南亚SAS、西班牙裔HIS）中分别进行GWAS荟萃分析，未检测到具有祖源特异性的全研究显著性关联。

为探究骨骼组织早期发育是否影响晚年骨关节炎发病风险，研究通过功能基因组关联分析（fGWAS）研究了GWAS信号在骨骼发育相关细胞类型中的富集情况。基于人类骨骼发育图谱（涵盖受孕后5-11周）的单细胞多组学数据（ATAC-seq和RNA-seq），对30种不同细胞类型进行了系统分析。以软骨形成谱系为例，观察到所有测试的骨关节炎表型均在成熟软骨细胞、肥大软骨细胞、关节软骨细胞及DLK1表达软骨细胞中呈现显著富集（错误发现率FDR<0.1），这与软骨作为主要受累组织的病理特征一致。除手指骨关节炎外，具有高细胞周期活性的软骨细胞在所有表型中均显示富集。此外，全髋关节置换表型在更幼稚的细胞类型（包括软骨祖细胞和早期GDF5表达区间软骨细胞）中显示富集，髋关节骨关节炎表型在软骨祖细胞中也存在富集。即GWAS信号在胚胎骨骼发育通路中显著富集。

为鉴定极可能参与骨关节炎发病的效应基因，研究人员整合了24种正交证据对286个基因组风险位点内的8,785个基因进行了系统评分。共确定700个评分≥3的独特效应基因，覆盖超过88%的风险位点。研究发现，70个位点仅含单个效应基因，而大多数位点（70%）存在多个效应基因（每个基因至少获得3种正交证据支持）。其中，ALDH1A2以11项支持证据成为评分最高的效应基因——该基因既往研究已提示其与骨关节炎相关。同时鉴定出8条存在于效应基因显著富集的互作通路网络，包括生物钟调控、神经胶质细胞相关过程，以及已知与骨关节炎相关的通路（TGFβ、FGF、WNT、BMP和视黄酸信号通路，以及细胞外基质组织）。其中，细胞外基质（ECM）形成和WNT信号传导等富集效应基因最多的生物过程，对骨关节炎遗传度的贡献率最高。

此外，研究人员还鉴定出473种已获批药物可靶向69个效应基因的蛋白产物，其中5个基因（7.2%）既往已被报道与疼痛表型相关。超过半数效应基因（37个）隶属于前述8条核心通路中的至少一条。基于这些遗传学发现，针对携带药物靶向通路相关风险等位基因的患者进行精准筛选，将为骨关节炎的个体化治疗和智能化临床试验设计开辟新途径。

总的来说，这项研究通过整合大规模GWAS荟萃分析与疾病相关组织的功能基因组学数据，为解析复杂疾病的病因病理机制提供了新范式。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08771-z

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