充血是急性心力衰竭（AHF）最常见的表现和住院原因。有效的去充血治疗是管理AHF的重要短期目标，能迅速改善症状和缩短住院时间。然而，目前不到50%的患者在出院时恢复正常血容量，显示出治疗的挑战性。充血是心衰的核心症状，涉及复杂的病理生理机制，并非心衰或心衰失代偿的直接原因，而是其结果。现有策略主要关注钠和水的排出，未能有效改变疾病进程。文章提出一种非以利尿剂中心的长期管理新范式，旨在通过纠正潜在病理生理异常，改善充血状态并预防其发生，并积极改变疾病的自然病程，而非仅仅对症治疗。
直接排水/排钠药物对AHF结局的影响
一、直接排水/排钠剂
1.袢利尿剂
袢利尿剂是AHF患者缓解充血的一线药物，因其安全性和快速的利尿作用而被广泛使用。然而，目前缺乏随机对照试验支持其对长期硬终点的影响，且唯一的小规模荟萃分析已被撤回。
尽管袢利尿剂能有效缓解短期症状，它并未针对钠亲和性病理生理过程，因此不太可能改善疾病自然进程或临床结果。研究表明，袢利尿剂不仅未能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），反而可能激活该系统，形成恶性循环。在DOSE-AHF试验中，高剂量利尿剂虽能显著缓解症状，但未影响死亡率或再入院率；而TRANSFORM-HF试验则显示托拉塞米与呋塞米在12个月死亡率上无显著差异。因此，尽管袢利尿剂被推荐用于AHF管理，但缺乏证据表明其能降低再入院风险或延长生命，且维持患者稳定所需的高利尿剂剂量往往与预后较差相关。
二、用于增强直接排钠/排水的策略
1.非袢利尿剂
非袢利尿剂能够有效缓解液体超负荷，而不显著影响钠潴留及长期预后。在ADVOR试验中，乙酰唑胺与标准护理联合使用72小时，显著改善去充血效果（42.2% vs. 30.5%；P<0.001），但未对全因死亡率和心衰再住院率产生影响，且使用期间肾功能暂时恶化的发生率增加（40.5% vs. 18.9%；P<0.001），但3个月时两组平均肌酐水平无显著差异。在CLOROTIC试验中，在袢利尿剂加入氢氯噻嗪能加速缓解充血和体重下降，但对出院后结局（死亡率或再住院率）无积极影响。此外，接受噻嗪类药物的患者肾功能恶化风险显著增加（46.5% vs. 17.2%）。尽管非袢利尿剂在急性心力衰竭的液体管理中显示一定效果，但其对长期预后的影响仍需进一步研究。
2.基于尿钠排泄的去充血策略
认识到内源性钠潴留在AHF中的重要作用以及尿钠作为反映这一现象的标志物，同时理解尿钠与利尿反应（在尿量和尿钠排泄方面）之间的关系，提出了基于尿钠评估的去充血治疗策略。PUSH-AHF和ENACT-HF研究显示，根据尿钠值调整利尿剂剂量可以提高利尿效果、增加钠排泄并缩短住院时间（减少1天），但对死亡率和发病率无显著影响。因此，现有数据表明，基于利尿剂的去充血策略在AHF患者中对再入院和死亡率没有影响，主要是因为利尿剂未能干扰充血发展的病理生理机制，也不影响心衰患者的钠亲和力，仅能暂时缓解症状，而无法纠正疾病的根本原因。
3.血管加压素V2受体拮抗剂
血管加压素V2受体拮抗剂（如托伐普坦）在心衰中被认为可以通过减少“无电解质”水潴留来有效缓解充血，尤其适用于纠正稀释性低钠血症。然而，在EVEREST试验中，尽管托伐普坦改善了去充血效果和血清钠水平，但对长期结局没有影响。在TACTICS-HF试验中，在标准化利尿剂方案中加入托伐普坦未提高AHF患者的响应者比例，尽管体重和液体损失更显著。总体来看，抑制血管加压素轴未能改善心衰患者的临床结局，表明单纯去除多余的体内水分与改善预后无关。
4.Rolofylline
Rolofylline通过选择性阻断肾脏腺苷A1受体增强利尿作用。在PROTECT试验中，Rolofylline治疗在住院前4天与适度（约0.4 kg）体重减轻相关，但对再住院和死亡率没有显著影响。
5.超滤技术
超滤是肾脏替代治疗的一种有创技术，旨在直接去除循环中所需的血浆容量（超滤液）。该技术能够清除等渗性液体，从而以缓解症状并改善运动能力。UNLOAD试验是首个比较超滤与利尿剂的大规模临床研究，结果显示超滤组在体重减轻和液体去除方面显著增加，且90天内再住院率显著降低，但呼吸困难改善及死亡率无显著差异。CARRESS-HF试验评估了超滤在液体超负荷和肾功能恶化的AHF患者中的效果，发现其在96小时内未能有效改善血清肌酐和体重变化，且事后分析显示超滤可能增加血浆肾素活性。现有数据未支持超滤治疗能降低心衰患者的死亡率。
三、神经内分泌阻滞与内源性钠潴留
神经激素阻滞治疗可改善心衰患者的临床预后，但也可能对钠稳态产生影响。目前，关于神经激素阻滞（如β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂[ACEI]、血管紧张素受体拮抗剂[ARB]、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[ARNI]和盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]）对内源性钠潴留影响的直接临床研究相对较少。在缓解充血的治疗中，神经激素阻滞的主要作用是减少内源性钠潴留，而非直接或快速发挥利尿效果。因此，与直接排钠/排水药物不同，神经激素阻滞通过靶向导致充血发生的主要病理生理机制发挥作用。这种机制可能带来多种益处，包括①逐步改善每日钠排泄，最终实现长期缓解充血，②减少对利尿剂的需求和③降低失代偿风险。
早期研究（n=10）显示，卡托普利与尿钠增加相关，但无明显利尿效果。然而，其他研究报道了相互矛盾的结果——在腹水和肝硬化患者中，开始使用卡托普利后，尿钠排泄出现短暂下降。大剂量螺内酯（200mg bid）则显著提高慢性心衰患者的尿钠排泄、尿量和体重减轻。在包括100例AHF患者的研究中，与标准治疗相比，螺内酯（100mg/天）的使用显著改善尿钠排泄和预后。尽管部分理论认为β-受体阻滞剂可能导致钠潴留，但这一点在临床实践中未得到证实。需要注意的是，相关数据大多来源于小规模机制研究，且许多研究是在20世纪末进行的，存在显著限制。
图1直接排钠/水药物与神经激素阻断及SGLT-2i在作用机制上的差异
（ACEi，血管紧张素转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素受体拮抗剂；ARNI，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；MRA，矿物皮质激素受体拮抗剂；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SNS，交感神经系统。）
四、神经激素阻断对充血和袢利尿剂使用的影响：临床试验数据
最近的临床试验表明，使用对心衰治疗有效的药物可能与袢利尿剂需求减少相关，这可能是钠亲和力的间接指标。事后分析显示，沙库巴曲/缬沙坦的使用显著降低了患者对袢利尿剂的需求。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利相比，ARNI治疗与较多的袢利尿剂剂量减少的和较少的剂量增加相关。此外，该研究的另一项分析显示，沙库巴曲/缬沙坦治疗在改善充血状态方面优于ACEI。类似的趋势在CHARM研究更长时间的随访中也观察到类似的趋势，接受坎地沙坦治疗的患者在随访期间袢利尿剂的平均剂量减少。STRONG-HF试验的事后分析显示，高强度护理组的患者在90天时所有分析的充血标志物显著改善，袢利尿剂的平均剂量显著降低；如果随机分组时充血完全缓解，接受大剂量神经激素阻断治疗的患者在第90天时维持充血缓解的可能性较高。NATRIUM-HF研究则发现，慢性心衰患者启动ARNI治疗后，在钠/容量负荷试验中表现出显著的自发性尿钠排泄和利尿改善。类似地，BIOSTAT-CHF研究的分析表明，在射血分数≤49%且近期有心衰恶化事件的患者中，β受体阻滞剂和RAAS抑制剂的剂量上调与降低全因再住院和心衰再住院的风险相关。
五、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）
SGLT-2i是一类不直接干扰神经激素驱动，但具有去充血特性并降低心衰恶化风险的药物。在EMPULSE试验中，AHF患者在病情初步稳定后接受恩格列净或安慰剂治疗，结果显示恩格列净组在随访期间多项充血标志物显著改善，包括体重减轻、调整利尿剂剂量后的体重减轻、NT-proBNP水平、血液浓缩程度和充血评分。此外，研究发现盲法停用恩格列净的患者体重快速增加，部分原因是由于水潴留。事后分析表明，启动SGLT-2i与降低袢利尿剂需求相关，且在基线未使用利尿剂的患者中，启动利尿剂的可能性较低，而接受SGLT-2i的患者中，停用利尿剂的可能性更高。
六、心力衰竭治疗的新选择？
近期研究表明，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽对肥胖合并射血分数保留的心力衰竭患者有益。在1100多名患者的预设分析中，司美格鲁肽组的袢利尿剂平均剂量在52周内减少了17%，而安慰剂组增加了2%。具体机制尚待进一步探讨。
实现持续缓解充血的替代治疗模式
目前，缓解心力衰竭患者的充血和持续缓解充血主要依赖于优化基于利尿剂的治疗，这适用于出院后早期的院内心力衰竭管理（图2）。
图2 经典的“以利尿为中心”的缓解充血方法
根据现有数据，作者团队提出了一种替代疗法，以实现持续的去充血效果（在AHF患者住院期间、出院后过渡阶段以及门诊阶段），这种方法并不仅仅以利尿剂为中心。所有这些前提似乎支持一种观点，即复杂的神经激素阻断治疗联合SGLT-2i的使用，一方面可能实现有效且持续的去充血，另一方面从长远来看可以预防充血的发生，从而最终降低后续失代偿的风险，并可能改善预后。因此，利尿剂应作为治疗明显液体超负荷的一线药物，然而一旦累积的容量不再是主要临床问题，重点应转向神经激素阻断（联合SGLT-2抑制剂）的实施和快速剂量上调。
图3 以神经激素阻滞为中心的持续缓解充血的方法
图4 优化失代偿性心衰的去充血算法
结论
利尿剂（和其他直接排钠/水的药物）仅针对症状发挥作用，并不能纠正导致充血和疾病进展的根本病理生理机制，存在一定局限性。相对而言，神经激素阻滞剂能够有效减轻心衰的主要驱动因素钠潴留，改善充血状态及预后。因此，针对心衰患者的充血管理应优先考虑早期启动病快速上调神经激素阻断剂及SGLT-2i剂量，而非单纯依赖利尿剂，以实现更有效和可持续的去充血效果及临床获益。
参考文献
Biegus J, Cotter G, Metra M, Ponikowski P. Decongestion in acute heart failure: Is it time to change diuretic-centred paradigm? Eur J Heart Fail. 2024 Oct;26(10):2094-2106. doi: 10.1002/ejhf.3423. Epub 2024 Aug 21. PMID: 39169731.
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