对于系统性红斑狼疮患儿，全新疗法有望在疗效和安全性中取得最佳平衡。目前，浙大儿院团队正面向全国招募患者。
撰文丨凌 骏
责编丨汪 航
近日，“医学界”从浙江大学医学院附属儿童医院处获悉，医院副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授团队通过CAR-NK细胞疗法，成功治疗了2名系统性红斑狼疮（SLE）患儿。
这是全球首次将这一技术应用于SLE儿童，也是继去年成功开展CAR-T治疗后，团队在SLE临床治愈探索中的又一次重大突破。目前，2位患儿的病情均得到显著改善，顺利停用了原先长期使用的多种免疫抑制剂。
作为一种严重的自身免疫性疾病，SLE影响着全球数百万人。患者异常的免疫系统会对大脑、心肺、肾脏、皮肤、血液系统造成严重损伤，即便是在非急性发作期，患者也将长期被疲劳、皮疹、发烧、疼痛等症状折磨。
细胞疗法的问世为治愈SLE带来了可能。目前，毛建华团队同步开展了3大研究项目，“这些突破具有重要临床意义，意味着更多的SLE患儿有望通过不同的、最合适的治疗方式，得到完全康复。”毛建华对“医学界”表示。
毛建华教授（左一）团队成功开展CAR-NK细胞疗法
挑战“不死癌症”
相关统计数据显示，SLE的全人群发病率约在万分之三至七，其中起病于儿童期的占到10%～20%。毛建华告诉“医学界”，“相比成人而言，儿童本身脏器功能发育不完善，因此发病越早，预后也更差。”
13岁的小雅就是其中一员。
确诊SLE2年多来，小雅饱受面部及四肢顽固性红斑、反复口腔溃疡和关节疼痛的困扰，尽管已经尝试了激素、免疫抑制剂等各类药物治疗方案，但皮肤症状仍未能明显改善。小雅还出现了脱发，形象受损也影响到了她的心理健康。
另一名13岁患儿小雨的病情则为严重——她已经发展至狼疮性肾炎，尿检结果显示有大量蛋白尿、血尿和脓尿。
“SLE会累及多系统、多器官，病程超过5年的患儿，发生严重肾损伤的比例达到约20%。”毛建华告诉“医学界”。同时，对于药物控制不佳的患儿，长期的疾病活动还可能导致多种共病发生，包括狼疮性脑病、心衰等。
没有其他的办法，2个家庭来到了浙大儿院，加入了毛建华团队开展的CAR-NK细胞疗法研究项目。而在此之前，全球从没有SLE患儿尝试过这种疗法。
SLE发病的本质，是人体免疫系统的效应B细胞发生异常，产生了对自身抗原反应的自身抗体。而CAR-NK疗法则利用了人体自然杀伤细胞（NK细胞）的“免疫杀伤能力”，它们经体外改造回输到体内后，能识别并攻击导致SLE的异常B细胞，重建患者正常的免疫系统。
小雅的治疗于今年2月18日完成，毛建华团队将事先制备的CAR-NK细胞注入她的体内。“治疗过程非常顺利，未出现任何不良反应。”据毛建华介绍，目前小雅已停用免疫抑制剂2个月，激素剂量也减至10mg/天，皮疹情况大幅缓解。
毛建华教授团队查房
初步观察到良好的有效性和安全性后，3月11日，毛建华团队进一步完成了对小雨的治疗。术后至今的1个多月时间里，她同样无需再使用免疫抑制剂，肾功能和尿液检查提示，小雨的狼疮性肾炎正在持续好转。
“刚开始我最担心的就是各种不良反应，但现在输注结束了，没有出现不良反应，免疫抑制剂也都停掉了，一切都在朝好的方向发展，我们悬着的心终于能落地了。”小雨的母亲表示。
“未来的几个月是关键。”毛建华对“医学界”表示，团队将持续观察2位患儿的恢复情况，包括机体的免疫重建状态、能否彻底停掉激素等。但长远而言，如何才算是彻底治愈了SLE，目前全球都没有统一的标准。
“一般认为，患者经治疗后，至少停药5年以上病情始终未复发，可以算达到临床治愈。这是全球第一次将CAR-NK用于SLE患儿，我们将继续推动研究，探索CAR-NK治愈SLE的可能。”毛建华说。
有望将治疗费用降低2/3
事实上，在传统的SLE治疗中，药物控制不佳并不是唯一的难题。
即便患儿病情得到了控制，“长期使用激素类药物，也可能导致他们生长发育异常，如骨质疏松、青光眼、糖尿病等。而免疫抑制剂类药物则会影响机体免疫功能，造成感染或其他不良事件发生。”毛建华说。
疾病会造成损伤，但长期用药也存在风险，对于医生而言，过去只能是在综合评估后，选择伤害最小的方案。直到2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》发布成果，全球首次使用CAR-T疗法，成功治疗了一名20岁的严重SLE女性患者。
细胞疗法，包括CAR-T、CAR-NK疗法的发展，给彻底治愈SLE等自身免疫性疾病带来无限可能。去年，德国团队发布了最新随访结果，在长达29个月的观察中，8名患者均实现免疫重建，SLE疾病活动指数评分维持在0分。
浙大儿院肾脏内科团队则在2024年3月，全球首次开展了针对儿童SLE的CAR-T临床试验，目前已完成的24例患儿症状均得到改善，并彻底实现停药。
毛建华教授与第一例CAR-T治疗患儿
“与CAR-T治疗相似，CAR-NK也是以CAR技术为核心的新型免疫细胞疗法。”毛建华表示，但与自体CAR-T疗法不同的是，“CAR-NK治疗无需进行‘个性化定制’，能提前标准化生产，随取随用，缩短治疗周期，并有望将费用进一步降低2/3以上。”
2024年7月，上海长海医院风湿免疫科全球首次汇报了CAR-NK治疗成人SLE的进展，4例重症患者经治疗后均达到深度缓解，病情由“重度”转为“轻度”，其中2例在治疗15天后便达到深度缓解。
但对于浙大儿院，由于治疗的对象是儿童，开展创新性临床试验治疗有着更高的门槛标准。
技术上，“体外扩增NK细胞后，难点在于要对其进行改造，给NK细胞装上特定的抗体靶点，让它能定向识别异常的B细胞，在有效杀伤的前提下，还要避免‘脱靶’等导致的安全性风险。”
“我们也是在此前的CAR-T治疗中不断积累经验，历经了一年多的技术攻关、严格的伦理审批等，最终才完成了此次治疗。从目前的情况来看，2个孩子没出现严重不良事件，治疗安全性良好，给了我们很大的信心。”毛建华说。
据毛建华介绍，基于此次结果，目前浙大儿院正式启动了“CAR-NK细胞治疗儿童SLE”创新临床研究项目，面向社会公开招募符合条件的患儿。
给更多患儿一个机会
在治疗自身免疫性疾病的探索中，CAR-T疗法已多次取得突破性进展，是目前全球学界、产业界最为火热的创新研发细分赛道之一。相比之下，CAR-NK疗法长期不温不火，即便是在抗肿瘤领域，进展也颇为缓慢。
“此前的研究表明，相比T细胞，NK细胞的杀伤作用较弱，因此在对疗效要求极高的抗肿瘤领域，CAR-NK得到的关注并不算多。”毛建华表示，但对于儿童自身免疫性疾病，情况就不一样了。
包括SLE在内，多数自身免疫性疾病并不属于急性致死性疾病，患儿对治疗安全性有更高的敏感度。而NK细胞具有较强的自我调节能力，“引发细胞因子释放综合征、中枢神经毒性等的风险更低，同时其潜在更强的组织浸润性，更适合儿童免疫系统特点。”毛建华说。
据了解，目前毛建华团队已同步启动“自体CAR-T”“异体通用型CAR-T”“CAR-NK”三大临床研究项目。
“针对病情最重的那一批SLE患儿，CAR-T疗法可能具有更好的应用前景。而对于重症患儿中病情相对可控的，包括此次治疗的2个孩子，CAR-NK疗法能更好地平衡疗效和安全性。”毛建华表示，对不同病情的患儿制定最合适的个性化治疗方案，是团队的最终目标。
值得一提的是，除了探索不同疗法最合适的适应证，在CAR-T治疗的基础上进一步开展CAR-NK疗法研究，毛建华告诉“医学界”，“我们也是希望更多的孩子，能得到一个治疗的机会。”
每年，平均有约250名SLE患儿会来到浙大儿院，其中不少属于难治性、重症患儿。“他们的病情反反复复，每一次复发都会对脏器造成新的损伤，也意味着预后变差，用药时间可能延长，实现停药的难度更大。”
“CAR-T治疗的费用高达百万，由医院科研经费和相关企业承担，但目前CAR-T研究第一阶段入组已全部完成，没有名额了。”毛建华表示，“还有很多患儿在等待，所以我们决定再启动一个项目，尽快让孩子们得到治疗，甚至是治愈。”
不仅仅是SLE患儿，据毛建华介绍，在持续开展的CAR技术系列研究中，团队还将探索不同靶点的成药性和有效性，进一步探索将细胞治疗运用到儿童难治性肾病综合征、ANCA相关性血管炎、系统性硬化症、皮肌炎等在内，不同病种的自身免疫性疾病患儿中，“希望能让更多的孩子回归正常生活。”毛建华说。
来源：医学界
校对：臧恒佳
编辑：莉 莉
值班编辑：文慧
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