来源：丁香学术
溶酶体作为细胞的「消化中心」，腔内的酸性环境（pH 4.5-5.0）是维持其降解功能的核心条件，大部分酸性水解酶的最适 pH 均分布在此范围。溶酶体过酸（pH <4.5）或过碱（pH >5.0）都会显著抑制这些水解酶的活性，进而导致降解底物堆积和自噬受阻。维持溶酶体的酸性稳态依赖于「一进一出」的平衡：（1）H+ 泵 V-ATPase 介导的 H+ 主动泵入途径，和（2）H+ 泄漏/释放途径。此前，徐浩新团队在 2022 年鉴定出溶酶体首个 H+ 通道 TMEM175（内部命名 Lyso-H1），其在溶酶体过酸时（pH <4.5）被激活，介导快速 H+ 外流从而避免水解酶活性被抑制。然而，该团队发现在 TMEM175 敲除的细胞中，当 V-ATPase 被抑制时，溶酶体依然逐渐碱化（即 H+ 泄漏），说明仍有未知的慢速 H+ 泄漏/释放途径（内部命名 Lyso-H2）有待鉴定（下图）。
北京时间 2025 年 4 月 24 日凌晨，Cell在线发表了浙江大学医学院/良渚实验室徐浩新团队的最新研究成果。他们利用功能未知溶酶体膜蛋白（OLMP）敲除细胞文库结合小分子化合物库高通量筛选，发现铁死亡关键靶点蛋白 SLC7A11 是溶酶体慢速 H+泄漏/释放通路（Lyso-H2）的分子基础，介导溶酶体 H+外排维持酸性稳态，调控溶酶体降解、细胞铁死亡和帕金森病病理进程。
当 V-ATPase 被 Baf-A1 抑制时，Lyso-H2 会主导溶酶体去酸化。研究团队首先基于大量公开发表的溶酶体蛋白质组学数据构建了 OLMP 敲除细胞文库（约 60 种），并筛选出去酸化的关键蛋白 ——SLC7A11。与此同时，小分子化合物库高通量筛选实验也找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子 ——Erastin（常用铁死亡诱导剂），其作用靶点正是 SLC7A11（图 1）。
图 1. 基于 OLMP 敲除细胞文库和小分子化合物库的高通量筛选出编码 LysoH2 基因 SLC7A11
团队进一步发现 SLC7A11 主要在溶酶体上定位，通过顺浓度梯度（>10 倍）排出胱氨酸（Cys2）和摄入谷氨酸（Glu）发挥其质子流出/酸性调节功能。Glu 作为酸性氨基酸，其侧链 pKa 约为 4.3，在溶酶体酸性环境中以质子化形式存在，但在细胞浆中性环境中以质子解离形式存在，所以溶酶体 Glu 跨膜转运会不断通过其质子化/质子解离形式向胞质持续运输 H+，因此是「非经典」的溶酶体 H+ 泄漏通路（图 2）。
图 2. SLC7A11 通过顺浓度梯度转运 Cys2/Glu 介导溶酶体 H+ 泄漏
随后作者们发现 SLC7A11 失活后的溶酶体过度酸化，导致水解酶活性显著下降和大量待降解底物的堆积，在神经元中表现为病理性 α-突触核蛋白的聚集，最终加速小鼠的帕金森病的病理进程（图 3 上）。此外，基于帕金森病患者来源的细胞研究发现，SLC7A11 失活突变导致类似的帕金森病理表型，是新的帕金森病风险因子。令人意外的是，溶酶体 SLC7A11 的功能缺失还加快了细胞铁死亡进程，且当研究者利用低剂量的氯喹（CQ）精确地修正溶酶体 pH 时成功抑制了铁死亡，提示溶酶体酸碱失衡可能是铁死亡的关键诱因（图 3 下）。
图 3. SLC7A11 敲除小鼠脑中病理性 α 突触核蛋白的加速积累及帕金森症行为学表型（上）；低剂量氯喹（CQ 1 μM）修正溶酶体 pH 成功逆转细胞铁死亡（下）
综上，徐浩新研究团队新鉴定了一种非经典的溶酶体 H+泄露途径的分子基础 —— SLC7A11，并揭示了此通路参与溶酶体和细胞功能调控的机制，以及其在神经退行性疾病的病理进程的关键作用。
SLC7A11 介导的溶酶体慢速 H+ 泄漏途径，结合该团队此前发现的 TMEM175 介导的溶酶体快速 H+ 释放途径（Cell, 2022），与 V-ATPase 形成了溶酶体酸碱平衡调控的逻辑闭环。作为新基石研究员和基金委创新研究群体首席科学家，徐浩新教授是国际著名的细胞器离子通道研究专家，开创了溶酶体电生理记录的新范式，共发现了 8 种溶酶体离子通道。基于团队关于溶酶体钙离子通道的基础研究成果，近年来一些国际药企和初创公司相继布局靶向 TRPML1 治疗神经退行性疾病的新药开发，其中 Calporta 和 Caraway 公司已被跨国药企巨头 Merck（默克/默沙东）以 5.76 亿和 6.1 亿美元投资收购。
徐浩新教授和胡美钦研究员为本文共同通讯作者，浙江大学博士生周南、陈静芝以及胡美钦研究员是本文共同第一作者。本项目得到了中南大学湘雅医学院唐北沙教授团队和浙大二院罗巍教授团队提供的宝贵的帕金森病队列资源，以及浙江大学医学院王福俤教授和闵军霞教授团队的有力支持。
另悉，徐浩新团队还有多个新型溶酶体离子通道的研究工作正在推进，现向海内外诚聘英才加盟，包括多名特聘研究员，博士后，博士研究生，研究助理等。（Xulab Website: https://www.hxulab.org/）
审核：徐浩新团队
图片版权：Cell 、图虫创意
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