打败全球“药王”的康方生物又带大家学统计了

4月最后一周，创新药企康方生物（09926.HK）经历了跌宕起伏。

先是公布了核心产品依沃西单抗战胜了PD-1联合化疗，再是另一款产品派安普利单抗的两个适应证在美国获批，紧接着依沃西单抗一线治疗非小细胞肺癌的新适应证申请被中国国家药监局批准。

依沃西单抗这个适应证的获批是基于一个临床试验数据，这一数据是外界最关注的点。这个临床试验名为HARMONi-2，是跟默沙东K药“头对头”的随机、双盲、对照III期临床研究。研究的主要终点为中位无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS），PFS和OS均取得了阳性研究结果，前者为强阳性。

但市场对OS的阳性结果并不满意，认为该OS结果可能无法让这款药在美国获批——高盛此前曾做出预测，随着适应证的不断扩大，依沃西单抗未来的全球销售峰值有望达到530亿美元，不过这个充满想象空间的数字极度依赖美国市场。

也因此，消息公布后第一个交易日，康方生物依沃西单抗海外市场的合作方Summit（SMMT.US）股价跌近36%，康方生物跌了11%。

OS数据不仅事关康方生物这家公司，也牵动着全球“药王”K药的市场格局。K药是全球销售额排名第一的药物，依沃西单抗与其“头对头”临床研究数据究竟如何，备受整个创新药行业的关注。

OS数据接近红线阈值

4月28日，针对近期的动态，康方生物开了业务沟通会，康方生物创始人、董事长夏瑜笑言，康方生物的临床试验数据“带动了行业的学习热潮，去年大家一起学习PFS和OS，今年一起学习OS和HR（风险比）”。

在前述HARMONi-2试验中，在受试人群中，依沃西和K药的PFS分别为11.14个月和5.82个月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的疾病进展/死亡风险降低49%。

在受试人群中，在39%成熟度时进行的OS期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001）结果显示，依沃西对比K药具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%。

从试验结果来看，依沃西单抗是全球首个在“头对头”“药王”K药的III期临床研究中获得显著阳性结果的药物。市场这次最关心的是OS的HR为0.777。

在临床试验中，HR越低代表治疗效果越好，风险比越接近1，说明治疗效果越不显著。

按照美国食品药品监督管理局（FDA）的审评标准，以OS为临床终点设计的III期临床研究，OS的HR必须小于0.8才会获批。美国临床肿瘤学会（ASCO）也有规定，非小细胞肺癌的临床试验中，HR低于0.8才有临床价值。

市场认为，前述HR=0.777已经非常接近0.8的红线。

目前，依沃西单抗在海外市场跟K药的“头对头”研究正由Summit主导开展，虽然HARMONi-2跟全球临床试验无关，但是每一个数据结果都牵动着关心这款全球首创新药的人的神经。

夏瑜在业务沟通会上表示，HARMONi-2试验的主要终点是PFS而非OS，这个临床方案和药物监管部门达成了一致，可以用优秀的PFS数据获批。K药的KEYNOTE–024研究，同样主要终点是PFS，次要终点是OS，康方生物在设计临床试验时也参考了这一设计，其中入组398个病人的样本量也根据PFS计算而来。

夏瑜说，去年5月底，康方生物公布了HARMONi-2的期中分析数据，PFS数据获得了国家药监局药品审评中心（CDE）的完全认可。国家药监局药品审评中心在审评过程中提到，不管数据的成熟度是多少，都要拿出OS的分析数据，需要看到病人真正的临床生存获益才能批准。

“CDE知道我们这个临床不是以OS为终点设计的，但是一个好的临床，即使不是以OS为终点设计，也必须看到在临床生存上是能获益的。”夏瑜回应，“HR=0.777，降低死亡风险22.3%”是“获得了很好的曲线，很好的临床获益”，获批也代表着被认可，希望大家在看待这件事的时候，不要钻牛角尖。

夏瑜解释说，开展HARMONi-2的目的是要在中国获批这个适应证，让患者受益，康方生物已经做到了这一点。合作方Summit看到了相关的数据，也在海外设计了HARMONi-7临床研究，这就要符合美国的监管要求，包括要在OS上达到统计学显著获益。

一位从事药物统计工作的人士告诉经济观察报，相比PFS，OS的显著性往往需要更大的样本量才能得出，但更大的样本量对应的是更高额的投入、更长的时间周期，企业选择一个符合监管要求的临床方案先达成获批，再扩大样本量、做后续研究等，是一种常见做法。

PK“药王”还未结束

在创新药行业内，依沃西单抗去年已经凭借打败“药王”一战成名，当时公布的是HARMONi-2的期中分析结果。

HARMONi-2主要研究者为著名肿瘤专家、同济大学附属东方医院肿瘤科主任周彩存。去年9月，周彩存在2024世界肺癌大会口头报告了HARMONi-2的详细数据。当时，OS数据还未成熟。

这次公布OS数据后，周彩存表示，HARMONi-2研究不仅在PFS获得了绝对性的疗效优势，并且获得了显著的临床生存获益，这不仅是中国创新药研发史上的里程碑，也是全球肿瘤免疫治疗领域的重大突破。

“HARMONi-2研究以无可辩驳的临床数据，强有力地证实了依沃西单药相较于帕博利珠单抗（即K药）单药治疗，能够显著延长PD-L1表达阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（NSCLC）的总生存期和无进展生存期，患者死亡风险和疾病进展风险显著下降，充分展现了‘PD-1/VEGF双抗’协同机制的突破性临床价值。”周彩存表示，依沃西一线治疗NSCLC适应证的获批，为患者提供了全新、更安全、更有效的治疗选择，同时避免了传统化疗的副作用，特别是为那些对疗效和生存质量有更高需求，或者不适合化疗的肺癌患者带来了更优的治疗方案，这正是临床医生所期待看到的。

依沃西单抗2024年5月在中国获批第一个适应证，前述一线治疗是第二个适应证。周彩存称，依沃西治疗EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌上市近一年来已得到临床医生和患者的广泛认可。而近期，依沃西联合化疗对比PD-1联合化疗也获得了显著阳性结果，这意味着依沃西实现了肺癌一线、二线治疗的覆盖，成为新的标准治疗方案。

在美国，“K药”单药作为一线标准疗法治疗PD-L1阳性晚期NSCLC，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐。

肺癌是世界范围内高发病率和高死亡率的常见恶性肿瘤。2020年世界新发肺癌患者人数超220万，中国新发病人数超过81万。在所有肺癌患者中NSCLC患者大约占85%，约70%的NSCLC患者在确诊时已为疾病晚期阶段。

周彩存表示，期待依沃西后续在全球注册III期临床的优异表现，以“中国方案”重塑全球肿瘤治疗标准。

目前，在海外开展的与HARMONi-2同适应证的HARMONi-7试验已经开始入组患者，计划入组近800个病人。夏瑜称，以现有的数据看，其对HARMONi-7研究取得成功非常有信心。

（作者瞿依贤）