高效且安全的基因递送技术，是现代生命科学与生物医药发展的关键推动力。从靶向治疗、基因编辑，到 mRNA 疫苗与细胞工程，递送系统在核酸分子的稳定性、表达效率及临床可行性中扮演着核心角色。
近年来，随着对细胞内分子行为理解的加深，新一代递送技术逐渐兴起。西湖大学研究团队联合西湖凝聚体平台，开发出全球首个基于生物凝聚体机制构建的核酸递送系统——ProteanFect™，为原代细胞及难转染细胞提供了新的解决思路。该技术成果已在 2024 年 ASH 国际血液学年会口头报告中首次亮相，并将于2025 年 ASGCT 国际会议再次以口头报告形式分享其科研进展。
本文将简要回顾基因递送技术的发展脉络，并重点介绍凝聚体递送的机制原理、技术特性及其在科研与临床研究中的应用潜力。
一、凝聚体递送：来自细胞天然机制的启发
细胞内存在广泛的“无膜区室”结构，称为生物分子凝聚体（biomolecular condensates），通过液-液相分离（LLPS）机制由蛋白质和核酸等组分自发形成，参与核糖体组装、RNA剪接、DNA修复等关键生命过程（Banani et al., 2017, Nat Rev Mol Cell Biol）。
受到这一天然机制启发，ProteanFect™ 利用经工程设计的内源蛋白，在体外与mRNA、siRNA 或 pDNA自组装形成稳定纳米颗粒。该凝聚体可通过细胞主动内吞机制进入胞内，在保持核酸活性的同时实现快速表达，并经由天然蛋白代谢路径降解，从而显著降低毒性。
图1. ProteanFect通过内源蛋白与核酸在体外自组装，形成稳定的纳米颗粒
这一设计使ProteanFect™ 在递送效率、生物相容性与适用范围上展现出独特优势，尤其适用于对转染条件较敏感的原代细胞和临床级应用。该技术不仅推动了基础研究进展，也为精准医疗和免疫治疗等方向提供了新的技术工具。其中，ProteanFect™ 在免疫细胞领域的应用表现尤为突出，相关研究成果已入选 2024 年 ASH 国际血液学年会口头报告，并将于 2025 年 ASGCT 国际基因与细胞治疗大会上再次以口头形式发表，获得国际学术界的高度关注。
图2. ProteanFect成功转染人或小鼠原代T细胞（图为mRNA转染24小时后的检测结果）
二、为什么可以用凝聚体做基因递送？
ProteanFect 核心原理基于人工构建的生物分子凝聚体，它们具有以下递送机制特点：
通过工程化蛋白与核酸自组装形成纳米凝聚体颗粒
通过主动摄入机制进入细胞，避免对细胞膜结构造成破坏
在胞内高效释放核酸分子并降解蛋白壳，保证递送效率与安全性
研究表明，凝聚体结构可富集特定分子、形成局部高浓度反应区，有助于核酸稳定性及表达效率提升（Keating et al., 2020）。这些颗粒通过细胞主动摄入机制高效进入细胞，快速释放核酸以实现基因表达，而蛋白部分通过天然代谢途径降解，显著降低毒性。这种基于凝聚体的递送机制确保了 ProteanFect 在多种细胞类型中的高效性和生物相容性，为科研和临床应用提供了坚实基础。
三、基因递送技术的演进历程
早在 20 世纪 60 年代，科学家们就期望通过引入外源基因改变细胞功能，但彼时只能依靠粗糙的化学方法，效率低下且不可控。随着数十年的技术迭代，基因递送技术经历了多次革新，从化学递送、病毒载体、脂质体递送、电穿孔到如今的 ProteanFect，每一步都试图突破效率、毒性和适用性的瓶颈。下图简述了这些技术的发展历程，并以表格对比其局限性。
图3. 基因递送方法演变时间线
传统基因递送方法的局限性
这些传统方法的局限性在原代细胞和难转细胞系中尤为突出，限制了基因治疗、细胞疗法和基因编辑的临床转化。ProteanFect的出现，通过凝聚体递送机制，为基因递送提供了高效、低毒、广适性的全新解决方案。
四、凝聚体递送的优势与科潜力
ProteanFect 的凝聚体递送技术以其独特优势克服了传统方法的局限性，为核酸递送提供了全新范式：
1、高效递送：在人/小鼠原代T细胞、NK 细胞、CD34+造血干细胞等细胞中实现 70%-95% 的递送效率，远超传统方法。
2、低毒性：内源蛋白的天然降解机制确保对细胞活性和功能的干扰最小，适合脆弱的原代细胞和临床级细胞制备。
3、广适性：支持多种核酸类型（mRNA、siRNA、pDNA）和细胞类型，包括难转细胞系（如Jurkat、THP-1、Raji）及非哺乳动物细胞（如大黄鱼间充质干细胞、牛肾细胞）。
4、操作简便：标准化流程无需复杂设备，实验重复性高，易于实验室和临床操作。
ProteanFect 的强大核酸运载能力使其在科研重展现出巨大潜力。其高效递送支持基因功能筛选、信号通路解析和跨物种研究，例如：ProteanFect CRISPRMax Cas9 试剂盒通过共递送 Cas9 mRNA 和 sgRNA，在人/小鼠原代 T 细胞中实现了 67%-88% 的基因编辑效率。
图4. ProteanFect CRISPRMax Cas9编辑效果
五、合作与支持：携手推动科研与临床创新
ProteanFect 的问世标志着基因递送技术迈入划时代新阶段。西湖凝聚体致力于通过持续优化这一技术，为全球科研人员和临床研究者提供高效、可靠的核酸递送解决方案。无论您从事基因编辑、细胞治疗、mRNA 疗法还是跨物种研究，ProteanFect 都能为您的项目提供强有力的支持。
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参考文献： Banani, S. F., et al. (2017). Biomolecular condensates: organizers of cellular biochemistry. Nat Rev Mol Cell Biol, 18(5), 285-298. Keating, C. D., et al. (2020). Coacervate microdroplets as a model for prebiotic protocells. Proc Natl Acad Sci USA, 117(6), 2879-2886. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1922365117 Felgner, P. L., et al. (1987). Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure. Proc Natl Acad Sci USA, 84(21), 7413-7417. Malone, R. W., et al. (1989). Cationic liposome-mediated RNA transfection. Proc Natl Acad Sci USA, 86(16), 6077-6081. Chu, G., et al. (1987). Electroporation for the efficient transfection of mammalian cells with DNA. Nucleic Acids Res, 15(3), 1311-1326.
