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佳例生辉第六期：面对重症糖尿病足患者，以患者为中心的“六环疗法”，保心保命保脚保肾。
专家点评
本次洪勇涛医生带来的是一项针对重症糖尿病足患者的综合诊疗案例。患者20年前诊断为2型糖尿病，2个月前出现下肢麻木疼痛间歇性跛行；20天前出现右足第3趾末端紫绀、足趾变黑疼痛加重，后来医院就诊。经系统检查，该患者表现为局部缺血性溃疡并坏疽，合并神经病变或血管病变（下肢动脉硬化闭塞症），坏死结痂组织的表面有感染，已经达到了糖尿病足中的Wagner 4级。这是一种涉及神经病变和血管病变的复杂病症，需联合多学科共同解决糖尿病足疾病。在诊疗过程中，医生团队展现了全面且专业的处理方式。
在明确诊断后，医生团队首先采用了多学科联合的“六环疗法”，即改善下肢循环、抗感染、控糖、创面处理、神经病变治疗以及多脏器支持治疗，这种综合治疗方案将糖尿病足疾病看作一个环环相扣的系统，充分考虑了患者的整体情况。在治疗过程中，医生密切观察疾病转归情况，及时调整方案。当治疗三天后，患者足部疼痛未见明显改善时，医生大胆猜想：患者同时存在冠心病、慢性肾功能不全、高脂血症等疾病，如果尝试介入手术，能否实现既开通冠脉保心脏，又开通下肢保脚，兼得鱼和熊掌？可喜的是，经过这一方案调整，在几经波折的治疗下，患者糖尿病足病情得到了控制，代谢指标、心肾功能也到了控制。
在血糖控制方面，考虑到患者胰岛功能较差，需要兼顾空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）的控制，并且存在心肾合并症，因此选择了德谷门冬双胰岛素联合达格列净和阿卡波糖进行治疗。过程中根据血糖控制情况，德谷门冬双胰岛素从每日一次增加至每日两次，最终有效控制了血糖水平。这一过程综合考虑了降糖药物的疗效、安全性以及便利性。
本案例也强调了糖尿病足预防的重要性，以及多学科合作在糖尿病足管理中的关键作用。这为临床医生对糖尿病足的防治工作提供了宝贵的经验和借鉴。总之，本病例的诊疗过程充分体现了医生的专业素养和综合治疗能力，为类似病例的治疗提供了有益的参考。
案例资料
患者，女，57岁。
主诉：口渴多饮20年，右足发黑20天。
现病史：患者20年前诊断2型糖尿病，平素应用“精蛋白生物合成人胰岛素注射液（30R）”早14u、晚10u餐前皮下注射、阿卡波糖100mg每日三次（TID）、达格列净10mg每日一次（QD）口服降糖，未系统监测血糖。2个月前出现下肢麻木疼痛间歇性跛行，20天前出现右足第3趾末端紫绀、足趾变黑疼痛加重，后来我科就诊。
既往史：冠心病、心梗病史，7年前在当地医院植入支架4枚，平素否认胸闷、胸痛等不适症状。否认高血压病史。无传染病史，无食物或药物等过敏史，无外伤史，无输血史。
个人史：生于原籍，无吸烟、饮酒史。已婚，已育3女，已绝经。
家族史：无家族遗传病史，父亲已故，母亲健在。
体格检查：
体温36.4℃，脉搏98次/分，呼吸18次/分，血压132/72mmHg
神清语明，口唇无发绀，颈静脉无怒张，双肺未闻及干湿啰音，心率98次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢无水肿
双足10g尼龙单丝压力觉试验5点均减退，温度觉缺失，128Hz音叉振动觉、双踝反射减退
双侧股动脉、腘动脉搏动明显减弱，足背、胫后动脉搏动消失
右足第3趾末端发黑坏死，余足趾紫绀
实验室及辅助检查：
诊断：
1.2型糖尿病
糖尿病足合并感染（Wagner 4级，Texas 3D，右足）
糖尿病性周围血管病 下肢动脉硬化闭塞症
糖尿病性周围神经病
2.冠心病
急性非ST段抬高型心肌梗死 Killip I级 PCI术后
3.慢性肾功能不全
4.高胆固醇血症
高低密度脂蛋白胆固醇血症
第一次入院治疗方案：
1.改善下肢循环：下肢动脉介入治疗，胰激肽原酶、前列地尔、罂粟碱
2.抗感染：头孢曲松
3.代谢管理：德谷胰岛素、门冬胰岛素、达格列净、阿卡波糖，瑞舒伐他汀
4.足部创面清创，换药
5.修复神经：甲钴胺、硫辛酸
6.支持治疗：心内科会诊，建议冠脉造影，但患者要求保守治疗，应用药物包括琥珀酸美托洛尔，兰索拉唑，依诺肝素、阿司匹林、氯吡格雷
第一次入院治疗经过：
入院第3天，复查肌钙蛋白T 554ng/L。患者仍无胸闷胸痛，足部疼痛未见明显改善，夜间睡眠差。
入院第6天，邀请心内科介入团队同台手术，术前讨论。调整用药：比索洛尔控制心率，术前水化保护肾功能。
入院第8天，介入治疗，冠脉2.5mm*31mm、2.75mm*31mm药物球囊串联支架内扩张RCA，复查造影理想。下肢5mm*150mm药物洗脱球囊扩张股浅动脉，2.5mm*150mm球囊扩张腓动脉，复查造影可见股浅动脉显影良好，小腿内胫前动脉及腓动脉显影清晰，右足血流充盈改善明显。
术后第1天，患者仍无胸闷胸痛，足部疼痛明显改善，右足趾紫绀有所缓解。体温36.5℃，脉搏92次/分，呼吸18次/分，血压117/70mmHg。复查肌钙蛋白T 147ng/L，BNP 1283pg/ml，血肌酐126umol/L，白细胞8.24×109/L，血沉79mm/h。
术后第3天，停依诺肝素钠，改为利伐沙班片口服继续抗凝治疗。右足第3足趾呈干性坏死，遵循患者意愿，暂保留。术后复查，ABI右侧0.51，左侧测不出，经皮肢体氧分压右侧56.6mmHg，左侧28.5mmHg。
2024-02-25左下肢跛行加重，再次入院，准备行左下肢动脉介入治疗、右足第3趾截趾术。
第二次入院降糖方案调整以及治疗过程：入院测HbA1c 11.2%，将降糖方案调整为德谷门冬双胰岛素+达格列净+阿卡波糖。治疗过程和血糖监测情况如下（单位：mmol/L）
BID：每日两次
三个月后随访：
医生分享
Q1：该患者糖尿病足情况严峻，已经出现“足部创面发黑坏死”的情况，面对如此情况，临床应如何“对症诊疗”？
洪勇涛：
糖尿病足是糖尿病的一种严重并发症，它涉及到糖尿病患者的足部健康问题，包括足部溃疡、感染以及可能的深层组织损伤，严重时甚至可能导致截肢。当面对糖尿病足患者时，对于内分泌医生而言，仅仅考虑降糖是远远不够了，这是一种全身性疾病，需要进行全身治疗。
该患者20年前诊断2型糖尿病，2个月前出现下肢麻木疼痛间歇性跛行；20天前出现右足第3趾末端紫绀、足趾变黑疼痛加重；后来我科就诊。体格检查示：双足10克尼龙单丝压力觉试验5点均减退，温度觉缺失，128Hz音叉振动觉、双踝反射减退；双侧股动脉、腘动脉搏动明显减弱，足背、胫后动脉搏动消失；右足第3趾末端发黑坏死，余足趾紫绀。辅助检查示：下肢动脉彩超：双下肢动脉硬化伴斑块形成，左侧股浅动脉局部闭塞样改变，双侧胫后动脉闭塞样改变，双侧足背动脉内径窄，血流速度减慢。该患者表现为局部缺血性溃疡并坏疽，合并神经病变或血管病变（下肢动脉硬化闭塞症），坏死结痂组织的表面有感染，已经达到了糖尿病足中的Wagner 4级。面对该分级的患者需要进行专业的检查和评估，采用多学科联合来专门解决糖尿病足疾病。
明确诊断后，我们采用以患者为中心的“糖尿病足六环疗法”，综合改善下肢循环、控制感染、调节代谢、处理创面、修复神经，并提供多脏器支持治疗。然而，由于患者血管条件较差，冠脉和下肢动脉均存在严重闭塞，初期治疗效果并不理想，足部静息痛持续，夜间睡眠受到明显影响。
经过多学科讨论，治疗团队决定调整策略，尝试同期行冠脉和下肢动脉介入治疗，以同时改善心脏和足部血供。这一方案最终取得成功，术后患者足部疼痛显著缓解，紫绀减轻，但右足第3趾因干性坏死暂时保守观察。后续因左下肢缺血症状加重，患者再次接受介入治疗并完成截趾手术，最终病情趋于稳定，血糖、心肾功能等指标也得到较好控制。
在糖尿病足的整个治疗过程中，尤其是围手术期和术后恢复阶段，严格的血糖控制至关重要。术前优化血糖水平能够降低感染风险，提高组织修复能力，减少手术并发症；术后维持血糖稳定则有助于改善微循环，延缓血管和神经病变的进展，降低再狭窄或新发溃疡的可能性。长期来看，良好的血糖管理能显著减少截肢风险，改善心血管预后，并提升患者的生活质量。
Q2：在糖尿病足治疗之中，控制血糖为重中之重，同时对于该患者而言，行造影术和截肢手术均需要良好的血糖作为基础。基于此，请问您如何为该患者制定的降糖方案？
洪勇涛：
该患者已有2型糖尿病（T2DM）病史20年，平素应用“精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早14u、晚10u餐前皮下注射、阿卡波糖100mg TID、达格列净10mg QD口服降糖”，未系统监测血糖。患者入院监测血糖HbA1c为9.8%且已有明确的糖尿病合并症发生，在进行糖尿病足治疗的同时应将血糖降至正常水平，减少高血糖导致的糖尿病足的进一步恶化。
考虑到患者胰岛功能较差，仍决定继续为患者应用胰岛素治疗。考虑到同时控制FPG和PPG的有效性和便捷性，我们为患者应用了德谷门冬双胰岛素制剂+达格列净+阿卡波糖进行治疗。入院第一天德谷门冬双胰岛素QD治疗，后监测血糖效果全天血糖仍不佳，便转换为德谷门冬双胰岛素BID治疗，再根据空腹血糖进行剂量的调整。
入院治疗一周后，可见患者血糖从PPG高达17.1mmol/L，FPG高达10.8mmol/L到PPG稳定在7-8.4mmol/L，FPG 6.5mmol/L，全天血糖都得到了明显的降低，3个月随访结果显示，HbA1c下降到7.3%，在3个月内治疗效果显著。
Q3：相较于既往临床常用的预混胰岛素，德谷门冬双胰岛素作为全球首个可溶性双胰岛素制剂有何优势？
洪勇涛：
德谷门冬双胰岛素由70%德谷胰岛素和30%门冬胰岛素组成，这两种组分在制剂中独立存在，皮下注射后各自发挥作用。德谷胰岛素以可溶性双六聚体形式存在，皮下注射后结合成多六聚体长链，缓慢释放出胰岛素单体，持续发挥作用长达42小时，平稳控制FPG。门冬胰岛素在制剂中为单六聚体，注射后可迅速吸收入血，提供餐时胰岛素分泌峰值，发挥降低PPG的作用[1]。
在糖尿病患者中，检测德谷门冬双胰岛素达稳态时的葡萄糖输注率，也证实德谷门冬双胰岛素的基础和餐时组分各自发挥独立的降糖作用，实现“双相单峰”[2]。正是德谷门冬双胰岛素的两组分各自独立，使其可以合成作为可溶性的胰岛素制剂，无色澄清，不浑浊，因此，使用前不需要混匀，使用简便[3]。
与预混胰岛素相比，德谷门冬双胰岛素有效减少了中效成分和餐时成分产生的胰岛素叠加效应（“肩效应”），从而减少胰岛素的用量[4]。德谷门冬双胰岛素在广泛的临床应用实践中具有良好的安全性，低血糖风险低，可作为糖尿病伴合并症患者降糖治疗方案中的优质选择。
德谷门冬双胰岛素可每日1次或每日2次注射，兼顾FPG和PPG控制，提供了更灵活的治疗方案。
来自我国的一项随机对照研究比较了预混胰岛素控制血糖不佳的543名T2DM患者，转换为德谷门冬双胰岛素或预混胰岛素的临床疗效和安全性。研究结果显示，德谷门冬双胰岛素组和预混胰岛素组分别将HbA1c降至6.95%和7.01%，治疗差异为-0.08%（95% CI：-0.20~0.05）；但德谷门冬双胰岛素组FPG降低1.42mmol/L（95% CI：−1.74~-1.10），幅度更大，且总体低血糖、夜间确证性低血糖发生率分别降低43%和47%[5]。
专家简介
洪勇涛
沈阳市第七人民医院内分泌科主治医师
中医内科学硕士
辽宁省中医药学会内分泌代谢专业委员会委员
辽宁省中西医结合学会内分泌代谢专业委员会委员
辽宁省中西医结合学会糖尿病足专业委员会委员
从事重症糖尿病足病、甲状腺疾病等内分泌代谢疾病的临床诊治工作
专家简介
王福莉
沈阳市第九人民医院循环内分泌二科主任
医学硕士、主任医师
辽宁省医学会内分泌学会委员
辽宁省基层卫生协会糖尿病防治工作委员会委员
辽宁省中西医结合学会内分泌代谢委员会委员
辽宁中医药大学客座教授
辽宁省中医药学会络病专业委员
沈阳市医学会内分泌学会委员
参考文献：
[1]Havelund S, et al. Pharm Res 2015;32(7):2250–8
[2]Heise et al. Diabetes Ther 2014;5:255–65
[3]德谷门冬双胰岛素注射液说明书
[4]朱大龙,等. 中华糖尿病杂志,2021,13(07)：695-701.
[5]Yang W，et al.Diabetes Obes Metab， 2019，21（7）：1652-1660.
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