精准靶向EOS的治疗将带来哪些获益？
哮喘是临床常见的异质性慢性气道炎症性疾病[1]。重度哮喘的气道炎症水平通常较轻中度哮喘更严重，与多种炎症细胞和炎症因子的异常产生和释放有关[2]。近年来，随着对哮喘炎症机制的深入研究，嗜酸性粒细胞（EOS）在哮喘发生发展中的关键作用逐渐被揭示。以此同时，靶向EOS的治疗策略，也逐渐成为备受关注的重点。
那么，EOS究竟如何参与哮喘的发生与发展？靶向EOS的治疗又将为患者带来哪些具体获益？接下来，让我们一探究竟。
机制探索：过敏性及非过敏性炎症通路均介导EOS激活
哮喘的炎症机制复杂，涉及多种炎症细胞和不同的炎症通路。其中，EOS是哮喘炎症的关键效应细胞，过敏性和非过敏性炎症通路均可介导EOS的激活，进而引发一系列炎症反应（图1）[1,3-5]。
IL：白细胞介素；Th：辅助性T细胞；IgE：免疫球蛋白E；TSLP：胸腺基质淋巴细胞生成素；ILC2：2型固有淋巴样细胞
图1 过敏和非过敏炎症通路均介导EOS激活[1,3-5]
➤过敏性炎症通路：当过敏原进入气道与免疫细胞接触，活化的2型辅助性T淋巴细胞会释放IL-5、IL-4、IL-13等细胞因子，进而介导EOS的分化、激活、募集和浸润[3,4]。
➤非过敏性炎症通路：微生物、污染物等其他刺激物接触气道后，可激活ILC2，使其释放IL-5、IL-13等细胞因子，同样可促进EOS的分化、激活、募集和浸润[4]。
当EOS激活并聚集在气道，便会持续释放多种细胞因子和毒性蛋白，最终导致气道高反应性、黏液过度分泌、上皮组织损伤、气道重塑等一系列病理改变[1,5]。
疾病负担：EOS水平升高与哮喘不良结局相关
鉴于EOS在哮喘发生发展中的关键作用，高EOS水平往往与急性发作、肺功能恶化、死亡等不良结局风险增加密切相关。
➤急性发作：一项英国的真实世界观察性研究显示，与外周血EOS水平从未升高的哮喘患者相比，外周血EOS水平间歇性升高和持续升高哮喘患者，其重度急性发作风险分别增加24%（RR：1.24，95%CI：1.21-1.27，P＜0.001）和28%（RR：1.28，95%CI：1.24-1.33，P＜0.001）[6]。
➤肺功能恶化：一项研究纳入39位职业性哮喘患者，旨在探索第一秒用力呼气容积（FEV1）下降的潜在决定因素，其Logistic回归分析结果显示，痰EOS≥3%的患者FEV1下降风险是痰EOS<3%患者的7倍以上（OR：7.6，95%CI：1.1-41.7，P=0.042)[7]。另一研究也表明，即便处于哮喘缓解期，EOS水平升高也与FEV1下降较快相关[8]。
➤死亡：一项纳入1075例哮喘患者的25年随访研究发现，相较于外周血EOS计数<450个/μL的患者，外周血EOS计数≥450个/μL的患者死亡风险增加3.3倍（RR：4.3，95%CI：2.5-6.6，P＜0.0001）[9]。
此外，持续性的气道EOS炎症极易促使哮喘进展为重度[1]，进一步增加疾病负担。事实上，以EOS水平升高为特征的EOS性哮喘是重度哮喘中最为常见的临床表型，占比超过80%[10]。这提示临床中应积极探索针对EOS的靶向治疗策略，以改善患者的临床获益。
靶点锁定：聚焦EOS炎症的核心细胞因子
在气道EOS炎症中，IL-5、IL-4和IL-13是关键的细胞因子，它们参与了多种重要病理改变，也因此成为探索靶向EOS精准治疗策略的“突破口”。
➤IL-5及其受体IL-5R的作用
IL-5是诱导EOS在骨髓中成熟、活化、增殖并维持其存活的关键细胞因子。这一过程主要通过IL-5与其受体IL-5R（由IL-5Rα链和IL-5Rβc链组成）的结合来实现，且这一反应不仅仅发生在骨髓，也发生于存在EOS的外周组织中[11-12]。值得关注的是，EOS表面存在大量IL-5R，数量可达数千个，显著影响EOS的存活[13]。
➤IL-4和IL-13的作用
与IL-5直接作用于EOS不同，IL-4和IL-13主要通过间接机制影响EOS。它们在将EOS从血液循环募集至气道黏膜中起重要作用，可通过以下两种方式实现：①直接增强内皮细胞上黏附分子的表达；②诱导上皮细胞产生EOS趋化因子[14]。
鉴于IL-5R及IL-5在EOS成熟、活化、增殖等关键环节发挥重要作用，它们已成为精准靶向EOS治疗的重要靶点，为开发针对性的治疗策略提供了清晰且具有潜力的方向。
小结
EOS在哮喘发生发展中扮演着关键角色，其激活涉及过敏与非过敏炎症通路，并与哮喘急性发作、肺功能恶化等不良结局密切相关。靶向治疗通过阻断关键信号通路，为重度哮喘患者带来了显著的临床获益。期待随着这些创新药物的广泛应用，能够惠及更多重度哮喘患者。
参考文献：
1.林慧敏, 等. 结核与肺部疾病杂志, 2022, 3(4): 328-333.
2.中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会，等. 中华医学杂志，2024，104(20):1759-1789.
3.Jackson DJ, et al. Eur Respir Rev. 2022; 31: 210150.
4.Chau-Etchepare F, et al. J Investig Med. 2019;67(7):1029-1041.
5.McBrien CN, et al. Front Med (Lausanne). 2017;4:93.
6.Tran TN, et al. J Asthma Allergy. 2021;14:727-742.
7.Talini D, et al. BMJ Open. 2015;5(1):e005748.
8.Broekema M, et al. Respir Med. 2010;104(9):1254-1262.
9.Ali Z, et al. Chest. 2013;143(6):1649-1655.
10.Heaney LG, et al. Chest. 2021;160(3):814-830.
11.中华医学会变态反应学分会. 中华医学杂志，2022，102(42):3349-3373.
12.钱雪娇, 等. 中华临床免疫和变态反应杂志,2022,16(06):629-635.
13.Wilson TM, et al. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128(5):1086–1092.
14.Brusselle GG, et al. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
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