来源：中南大学
近日，中南大学湘雅医院与中国科学院上海药物研究所团队合作在《科学》（Science）以 「Research Article」 形式在线发表题为 「 靶向肠道法尼醇 X 受体调控胰高血糖素样肽-1 介导的肠-关节轴治疗骨关节炎（Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling）」 的原创研究成果。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548
中南大学湘雅医院骨科雷光华教授、曾超教授、魏捷教授和中国科学院上海药物研究所谢岑研究员为论文共同通讯作者。杨原蘅博士后、郝聪博士后、焦廷颖博士生、杨子丹主管技师、李辉副教授为论文共同一作。中南大学为论文第一单位和第一通讯单位。
该研究基于雷光华教授团队历时 10 年建成的大样本、稳定随访、前瞻性自然人群队列 「 湘雅骨关节炎研究（Xiangya Osteoarthritis Study）」 的创新发现，首次系统揭示了 「 肠道细菌 – 胆汁酸 – 肠道 FXR–GLP-1– 关节软骨轴 」 在骨关节炎中发挥重要作用，而已上市药物熊去氧胆酸可通过抑制肠道 FXR 治疗骨关节炎，系统提出了骨关节炎 「 肠-关节轴 」 发病机制新学说，突破了骨关节炎是一种局部因素所致疾病的传统认知，开辟了临床转化新方向。
全球有超过 5 亿骨关节炎（OA）患者，疾病负担沉重，尚无安全有效可延缓病情进展药物，亟需探明 OA 发病机制与干预靶点，并基于此开发治疗药物。OA 的特点是关节局部发病，既往一直认为局部因素（如机械磨损）是 OA 的最主要病因，而系统因素（如全身代谢）在 OA 中的作用一直不清楚。基于此，雷光华/曾超/魏捷教授团队与谢岑研究员团队合作开展了一系列深入研究。
研究团队基于自主建立的自然人群队列 「 湘雅骨关节炎研究 」，发现血液甘氨熊去氧胆酸（glycoursodeoxycholic acid, GUDCA）水平与 OA 及其严重程度呈显著负相关，该发现在另一项自主建立的独立人群队列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到验证。
研究团队通过动物实验证实 GUDCA 可通过选择性抑制肠道法尼醇 X 受体（farnesoid X receptor, FXR）延缓小鼠 OA 病情进展；敲除小鼠肠道干细胞 Fxr 可促进其增殖，从而增加其分化成的 L 细胞数量，进而促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）的产生，最终升高血清 GLP-1 水平。
研究团队进一步发现 OA 患者血液 GLP-1 水平降低，且血液与滑液 GLP-1 水平正相关；关节腔注射 GLP-1 受体抑制剂可阻断 GUDCA 对 OA 小鼠的治疗作用，关节腔注射 GLP-1 受体激动剂可延缓 OA 小鼠病情进展；真实世界研究进一步验证了使用 GLP-1 受体激动剂与 OA 患者病情进展风险下降显著相关。
为探索 GUDCA 发生变化的原因，研究团队经过宏基因组测序发现自然人群队列中 OA 患者肠道鲍氏梭菌（Clostridium bolteae, C. bolteae）相对丰度降低，多组学研究显示 C. bolteae 相对丰度与血液 GUDCA 水平正相关；补充 C. bolteae 升高 GUDCA 前体-熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）和 GLP-1 水平并延缓 OA 小鼠病情进展。
「 肠道细菌 – 胆汁酸 – 肠道 FXR–GLP-1– 关节软骨轴 」 为 OA 提供了潜在治疗靶点
为进一步探索临床转化前景，研究团队发现安全性良好的已上市药物 UDCA 可抑制肠道 FXR 活性、增加 L 细胞数量、促进 GLP-1 分泌、延缓小鼠 OA 病情进展；真实世界研究验证了口服 UDCA 与 OA 患者病情进展风险下降显著相关，有望 「 老药新用 」 治疗 OA。
系列研究历时十年，雷光华教授带领团队，从人群出发，再到细胞、类器官和动物，最后回到人群，系统揭示了 「C. bolteae–GUDCA– 肠道 FXR–GLP-1– 关节软骨轴 」 在 OA 中发挥重要作用，阐明了抑制肠道 FXR 通过影响干细胞命运促进 GLP-1 分泌的新机制，而安全性良好的已上市药物 UDCA 有望通过抑制肠道 FXR 治疗 OA。
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