近日，诺华宣布，其重磅核药产品Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu] 特昔维匹肽）已获美国FDA批准用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，这类患者过往已接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗且被认为适合延迟化疗。
作为首款靶向PSMA的核药，Pluvicto可以精准辐射前列腺癌，具备替代全身放疗的潜力。财报显示，2024年Pluvicto以13.92亿美元的销售额成为全球核药赛道首个“重磅炸弹药物”。
此次全新适应症的获批，将Pluvicto治疗推进至一线治疗进展、未经化疗的早期患者，使得适用患者人群拓展至3倍。
01.
进入前列腺癌二线治疗，患者群体拓展至3倍
此次Pluvicto适用范围的拓展，实质上是基于临床应用及相关数据，推动药物治疗线数前移，侧面验证了监管端和临床端对于Pluvicto疗效的肯定。
纪念斯隆凯特琳癌症中心泌尿肿瘤前列腺癌科主任、美国研究首席研究员Michael Morris博士表示：Pluvicto的早期适应症可能彻底改变mCRPC的治疗范式。与二线ARPI相比，它提供了一种更有效的靶向疗法以延缓疾病进展。此次批准是重要里程碑，为一线ARPI进展且未接受化疗的mCRPC患者开启了更优治疗选择。
对比2022年FDA首次批准以及正在申请中的中国上市，Pluvicto首发适应症为已接受雄激素受体抑制剂和紫杉类化疗的mCRPC患者。此次新适应症即在此基础上纳入了未经化疗的mCRPC患者，允许在一次雄激素受体抑制剂（ARPI）后和化疗前使用Pluvicto，使更多患者能够在疾病早期（一线治疗进展后）受益于这一创新疗法。
此次获批基于Ⅲ期 PSMAfore研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验（n=469），评估了 PSMA 阳性 mCRPC 患者由接受 ARPI治疗转换至接受 Pluvicto治疗的疗效和安全性。
研究结果显示出Pluvicto在化疗前早期使用的显著疗效：与对照组相比，Pluvicto®使中位影像学无进展生存期（rPFS）延长了一倍多，从5.6个月提升至11.6个月，疾病进展风险降低了59%。同时，Pluvicto®组的总缓解率达到了30%，为患者带来了更积极的治疗效果。
同时，该研究结果表明，Pluvict表现出与过往试验一致且良好的安全性，最常报告的全级别不良事件主要是 1-2 级，包括口干（61%）、疲劳（53%）、恶心（32%） 和便秘（22%）。
从临床视角来看，每年有超过35000名男性死于前列腺癌，是欧美国家男性发病率最高的恶性肿瘤之一，且发病率持续上升。在中国，前列腺癌发病率也呈现持续上升的趋势。据《2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识》，2015年我国前列腺癌新发病例有60300例，死亡病例约26600例，且大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。目前激素治疗ARPI和化疗是 mCRPC的基本治疗方法，由于副作用，许多患者及其医疗保健提供者更愿意避免或延迟化疗，多国治疗指南建议避免使用多种ARPI。
前列腺癌，患者一旦进入阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，预后一般较差，主要目标为延长患者生存时间和提高生活质量。诺华新闻稿中特别指出，大约一半的患者活得不够长，无法接受mCRPC的第二次治疗，凸显了早期使用具有耐受性有效疗法的必要性。此次获批，既提供了新的治疗早期选择，同时Pluvicto不会损害患者接受后续化疗的能力。
Pluvicto为一款放射性配体疗法，通过177Lu同位素与PSMA配体的精准结合机制，β射线在7mm射程内释放0.5MeV能量，既保证对表达PSMA的癌细胞实施精准破坏，又能最大限度保护膀胱等正常组织。相比于传统的全身放疗方案，放射性配体具有对肿瘤精准靶向、强力杀伤、限制损伤周围组织的优点。
02.
诺华核药“封王”之路，中国市场亟待放量
2024年，全球核药赛道“王者”诺华的核药产品营收首度突破20亿美元大关。其中，Pluvicto销售收入同比增长42%，为13.92亿美元，成为全球核药赛道中首款年销超10亿美元的“重磅炸弹”；Lutathera销售收入达到7.24亿美元。
值得关注的是，诺华两款重磅核药产品均在上市后实现了快速的商业化放量。Pluvicto于2022年首次获批上市，上市仅3年即达到成为全球核药TOP.1。2018年获批的Lutatherau也在上市7年后首次进入诺华营收前20大品牌，且诺华预期有望成为下一款10亿美元核药。
将诺华推上核药王座的两款“跨时代”产品，均为其早期收购所得——源自其诺华CEO Vas Narasimhan的“核药帝国”战略，2017年，以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications，并获得Lutathera。2018年，Lutathera在美国上市。同年，诺华又花费21亿美元收购Endocyte，拿下已处于Ⅲ期临床阶段的Pluvicto。
不过，光有毒辣的选品眼光还不足以搭建起“核药帝国”。关键在于其后期快速构建的“生产－运输－应用”产业链和“诊断－治疗”产品生态闭环。
产品闭环生态方面，诺华搭建了构建“诊断－治疗”一体化——即相同的靶向配体和连接子可分别与用于治疗或用于诊断成像的核素相结合，每种治疗性药物可有对应诊断用药。患者在被诊断出疾病后，可使用相应的药物配合进行治疗，节约时间并提高效率，避免无效用药。诺华68Ga-PSMA-11和Lutathera、Pluvicto（177Lu）均作用于PSMA靶点，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤和前列腺癌的PET显像和治疗。
2020年12月，诺华68Ga-PSMA-11于获得FDA批准，成为首款用于前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病变正电子发射断层扫描（PET）成像的药物，以静脉注射形式给药，通过PET成像，指示身体组织中存在的PSMA阳性前列腺病变。
产业链端，诺华通过加速核素工厂布局、模块化生产体系及高效运输网络打通核药“最后一公里”。从入局开始，诺华收购的Advanced Accelerator Applications（AAA）不仅为核药研发商，带来了放射性核药技术平台，还是镥-177（177Lu）生产商，解决了早期的核素供应。
受限于放射性同位素的半衰期，核药药物活性会在特定时间段内减弱，因此需要及时递送和施用给患者。由于给药时间窗口有限，这些药物通常以单人剂量的形式生产，并考虑运输距离与药物递送周期的问题。不仅需要成熟、完备的上下游产业、核药房配套，还要求一定范围内存在有核药临床使用资质的医疗机构。
早在2018年Lutathera在美上市时，诺华就在核药运输难度和临床应用上吃过亏——Lutathera最初销售额增长非常迅猛，获批的第一年就实现了1.67亿美元的营收，第二年增长到了4.41亿美元，但是随后便停留在顶峰。原因之一在于，医疗机构资质和生产运输周期限制了Lutathera的大面积推广。如果有能力提供治疗的医疗机构收诊患者饱和，Lutathera的销量将进入瓶颈。
再看Pluvicto，以美国患者为例，2024年新工厂获批之前，Pluvicto需要从意大利工厂发货，接受海关、FDA等检查。但Lu-177的半衰期为6.647天，Pluvicto的药物保质期仅有5天，任何天气影响或检查延误都可能导致药物失效。
为了解决迫在眉睫的产能问题，诺华在近六年内加速核素工厂布局，目前在全球已拥有4个RLT生产基地并投入运营，成功整合了从核素原料药制备到最终临床应用的上、中、下游产业链供应生态圈，精心打造出精确的放射性核素控制、严格的辐射防护以及高效的物流运输体系，以此确保医疗机构内的患者能够在以“小时”计算的药物有效期内及时接受治疗。
经过7年在全球供应链上的努力，诺华在2024、2025年迎来Lutathera、Pluvicto的高速放量期。与此同时，中国市场或将成为下一个爆发点。
2024年11月诺华向CDE递交的Pluvicto上市申请获受理，并已纳入优先审评，适应症明确为已接受雄激素受体抑制剂和紫杉类化疗的mCRPC患者。2025年2月9日，Lutathera与68Ga-PSMA-11的临床试验申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心受理。
中国生产基地也已投产开工。去年7月，诺华在中国的首个放射性药品生产基地在浙江海盐正式开工，投资总额预计6亿元人民币，预计在2026年底投入生产。这也是中国首个核药领域外资项目，也是进口原研放射性配体疗法逐步进入中国市场的信号。
此外，对于“不差钱”的外资诺华，在中国境内核药房的运营模式是选择“合作共享”还是“自立门户”值得关注。
受半衰期影响，中短期核素药物需要借助核药房/药物中心的网络实现生产和输送。中国的核药房资源基本集中在中国同辐、东诚药业两家公司。对于新兴核药企业而言，自建核药房面临着较大的时间和资金压力，建设周期基本要3年起，单个核药房的投资大概超过4000万。因此，未来新兴核药企业会先着重在单品类竞争上塑造优势，再与中国同辐、东诚药业等企业的核药房资源进行合作。
相较之下，根据UNM college of pharmacy官网数据，全球约有600多家放射性药房，仅美国有400多家放射性药房。根据美国核药房代表企业Cardinal Health官网数据，其拥有超过130家核药房，逾30台回旋加速器，能向全美95%以上医疗机构提供3小时内配送服务的供应链能力。
2025年JPM大会上，诺华明确宣示了对核药赛道的坚定投入决心，透露在未来三年将继续加大投资，进一步完善RLT技术平台。诺华正在持续研究广泛的RLT产品组合，探索新的同位素、配体和联合疗法，包括177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-617，以超越胃肠胰神经内分泌肿瘤和前列腺癌，进入乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌。
诺华表示，Pluvicto在中国（用于紫杉类化疗后）和日本（用于紫杉类化疗前/后）的上市申请已被受理，预计其在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的PSMAddition研究将于2025年下半年公布结果，在2025年启动Ac-PSMA-617的Ⅲ期临床研究。
2024年5月，诺华以17.5亿美元收购了核药公司Mariana Oncology。在最新的财报解读中，诺华预测放射性药物将成为其“200多亿美元的产业”，新的并购和BD或许已在路上。
*封面来源：123rf
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