Nat Commun | 王志昊团队揭示母爱行为促进青少年压力抵抗的新机制

在全球范围内，抑郁症已成为10-19岁青少年致残的主要原因，约34%的青少年面临罹患抑郁症的风险。青少年时期遭受的压力和创伤，如校园欺凌和家庭冲突，与抑郁症的发生密切相关。然而，面对压力，部分青少年展现出“压力抵抗”，能够维持正常的生理和行为功能，而另一些则表现出“压力易感性”，即使面对较轻压力也会出现功能异常。早期不良生活经历，如产后母亲照顾缺失，已被流行病学和临床前研究证实会削弱青少年对后期压力事件的韧性，并增加精神疾病风险。产后阶段作为个体发育的关键时期，母爱行为对个体后期的压力抵抗具有积极影响。然而，目前尚不清楚产后母爱行为的变化如何影响后代在青春期对压力的韧性。阐明产后母爱行为影响子代青春期压力抵抗背后的核心分子机制，将有助于明确青少年抑郁症潜在的治疗靶点。

近日，武汉大学第一临床学院王志昊教授团队在Nature Communications上发表了题为

Maternal behavior promotes resilience to adolescent stress through a microglia-neuron axis in mice

的研究论文。该研究揭示了母爱行为通过调控小胶质细胞分泌IGF-1抑制神经元C/EBPβ-DRP1信号轴，从而增强青少年压力抵抗的新机制。

研究团队通过加速社交挫败应激（AcSD）模型模拟青少年压力，发现易感小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）神经元中线粒体膜电位和ATP水平显著降低，证明mPFC线粒体功能障碍是社交压力诱导青少年压力易感性的关键因素。进一步机制研究表明，转录因子C/EBPβ通过结合Dnm1l（线粒体分裂关键蛋白DRP1基因）启动子并激活其转录，上调线粒体分裂关键蛋白DRP1表达，导致线粒体过度分裂和功能紊乱。通过药物抑制DRP1或抑制C/EBPβ转录活性，可逆转社交压力诱导的后代线粒体损伤及抑郁样行为，证实C/EBPβ-DRP1轴是青少年压力易感性的核心调控通路。

为深入探究早期母爱行为对青少年压力易感性的影响及其分子机制，研究团队采用了不同时长的母婴隔离（MS）模型：包括短期母婴分离（10分钟×2次/天）和长期母婴分离（180分钟/天）。研究发现，母爱行为的水平与后代在青春期对压力的易感性呈现出显著的负相关关系。

进一步，研究人员运用化学遗传学和特定细胞靶向技术，揭示了母爱行为通过调控后代内侧前额叶皮层（mPFC）小胶质细胞中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的分泌水平，进而影响青春期对压力的易感性。具体而言，当小鼠在产后获得更高水平的母爱时，会刺激其mPFC中的小胶质细胞分泌更多的IGF-1。这些IGF-1与mPFC神经元表面的IGF-1受体（IGF-1R）结合，进而激活mTORC1信号通路。mTORC1信号通路通过促进C/EBPβ的抑制性亚型LIP（C/EBPβ-LIP）的翻译，抑制了C/EBPβ的转录活性，导致DRP1表达下调，从而维持正常线粒体功能，从而增加了对压力的抵抗。这一系列反应构成了“小胶质细胞-神经元”调控轴。