杭州师范大学谢恬教授团队从浙八味中药温郁金（Curcumawenyujin）中提取出抗癌活性成分榄香烯（ELE，Elemene），并在“分子配伍”理论下成功研发我国具有自主知识产权的抗癌药—榄香烯脂质体（榄香烯乳状注射液、榄香烯口服乳）等，榄香烯脂质体是全球首个仅含碳氢元素的抗癌新药，也是全球第一个抗肿瘤中药脂质体纳米制剂，颠覆了药物化学等教科书“无氮氧不成药”的观念。然而，针对术后癌症复发和转移等难题，需开发分子配伍抗癌新药榄香烯的新型制剂。基于此，杭州师范大学谢恬/浙江大学孔娜/哈佛医学院陶伟提出了一种基于多巴胺共轭透明质酸的榄香烯水凝胶，用于控制榄香烯的释放动力学，从而增强其在治疗术后癌症复发和转移中的效果。第一作者：鲜静（成都中医药大学与杭州师范大学联合培养博士研究生）
中医药是一个伟大的宝库，几千年来，为人类提供了宝贵的治疗疾病经验和药物资源，诺贝尔奖得主屠呦呦和他的团队从中药青蒿发现青蒿素，拯救了数百万人的生命，显示了中医药在治疗重大疾病方面的潜力。其中，另一种具有代表性的从浙八味中药温郁金中提取出的抗癌活性成分—榄香烯，在癌症治疗领域展现出巨大的潜力。然而，如何延长药物的有效浓度和增强药物的抗肿瘤免疫反应以阻断肿瘤术后的复发和转移，仍需探索合适的新制剂。材料科学的快速发展推动了中药的现代化，利用先进的材料平台可以有效地改变中药活性成分的药物释放动力学，从而提高其最终的治疗效果。水凝胶作为一种高度交联的水溶性聚合物网络，具有生物相容性高、缓释药物、长时间维持治疗浓度等优势。已有研究表明，水凝胶可以通过膨胀行为、扩散屏障和降解速率来控制药物释放动力学，通过调控水凝胶基质的浓度和类别，可以形成不同孔径大小的水凝胶，从而使药物呈现不同的释放动力学。基于此，谢恬教授团队采用多巴胺偶联的透明质酸系统制备具有控释动力学的水凝胶，并在其中嵌入榄香烯纳米药物用于乳腺癌术后复发和转移的治疗。
图1：（A）水凝胶对榄香烯纳米药物的释放动力学控制和（B）其在预防癌症术后复发和转移中的应用示意图
图2：制备和表征榄香烯纳米药物
榄香烯是一种具有强疏水性和中等挥发性的倍半萜烯类化合物。为解决榄香烯的稳定性问题，该研究采用脂质聚合物混合纳米系统（LPNPs）来封装榄香烯，并通过正交实验设计筛选出最优的榄香烯@LPNPs配方，在包封效率、药物载荷能力和尺寸（平均粒径为182±3.42 nm，平均电位为-41.82±2.45 mV）等方面达到了令人满意的效果，适用于后续的生物医学应用。
图3：制备和表征榄香烯水凝胶
为了进一步改善药物的释放动力学，采用透明质酸多巴胺接枝物（HADA）制备具有控制释放动力学的榄香烯水凝胶，制备所得榄香烯水凝胶具有明显的三维网状结构且具有良好的生物组织粘附性。
图4：榄香烯水凝胶的体内体外释放动力学表征。
在体外和体内两个水平上考察榄香烯水凝胶的释放动力学差异，与榄香烯脂质体纳米药滴相比，榄香烯水凝胶能持续缓释至少20天，并能维持在肿瘤残余组织中的渗透。这表明水凝胶在延长药物有效作用时间上发挥了巨大作用。
图5：具有缓释动力学的榄香烯水凝胶显著抑制乳腺癌术后复发和转移
将榄香烯水凝胶用于4T1乳腺癌小鼠的术后模型上，榄香烯水凝胶处理组的肿瘤复发率为1.0倍，显著低于榄香烯脂质体纳米药滴组的8.6倍和PBS组的25倍，且经过榄香烯水凝胶处理的乳腺癌肺转移也得到了显著抑制。
图6：具有缓释动力学的榄香烯水凝胶在体内诱导明显的抗肿瘤免疫反应。
最后，进一步探究了榄香烯水凝胶的肿瘤免疫调节作用。与榄香烯纳米药滴相比，榄香烯水凝胶显著改变了残留肿瘤病灶处的免疫环境，明显提升了抗肿瘤相关免疫细胞群（CD8+T 细胞、CD4+T 细胞和 M1 型巨噬细胞）和抗肿瘤细胞因子（TNF-α、IFN-γ和 IL-6）的水平。
具有缓释动力学的榄香烯水凝胶，使榄香烯在病灶部位长时间保持有效浓度，在术后乳腺癌复发和转移模型中，显著激活肿瘤术后微环境中的抗肿瘤免疫反应，具有显著的抑制肿瘤术后复发和转移的效果。该研究不仅为使用榄香烯脂质体治疗其他术后癌症提供了可行的策略，还凸显了中医药与现代制药技术相结合的巨大潜力。
本项目得到了浙江省科学技术厅重点项目（2021C03087）、国家自然科学基金（82122076）、中国博士后科学基金（2023M733022、GZB20230652）的资助。
来源：杭州师范大学
论文DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c12531
