1949年，新中国举行开国大典时，国内尚有不少地区未获解放。经过一年多的奋战，祖国大部分地方实现解放，然而台湾仍未回归，这成为毛主席心中长久的牵挂。
1950年6月，毛主席在中南海与众人探讨解放台湾的计划，却因朝鲜战争爆发，此事被迫搁置。抗美援朝结束后，这件事再次被提上中央的工作日程。
1958年7月上旬，蒋介石再度叫嚣“反攻大陆”，命令国民党军以靠近大陆的金门、马祖为据点，加大对福建沿海村镇的炮击力度。与此同时，美国太平洋第七舰队驶入台湾海峡，局势愈发紧张。
8月16日，毛主席于北戴河主持召开中央政治局扩大会议，决定对侵入台湾海峡的美军第七舰队的挑衅以及蒋介石对大陆沿海地区的骚扰予以回击。8月23日中午12时整，毛主席命令身处福建前线的叶飞即刻炮击金门、马祖。
鉴于美军舰队入侵台湾海峡引发的紧张局势，10月上旬，毛主席审慎分析形势，一方面下令人民解放军驻福建沿海的炮兵部队持续炮击金门、马祖，另一方面以国防部长的名义发表了《告台湾同胞书》。
在这份文件中，毛主席表明：
我们都是中国人。三十六计，和为上策……台、澎、金、马是中国领土，这一点你们是同意的……确实不是美国人的领土。台、澎、金、马是中国的一部分，不是另一个国家。世界上只有一个中国，没有两个中国……建议举行谈判，实行和平解决。
一周后，毛主席再次以国防部长的名义发布《中华人民共和国国防部命令》，指出“台、澎、金、马整个地收复回来，完成祖国统一，这是我们六亿五千万人民的神圣任务。这是中国内政，外人无权过问”。
10月25日，毛主席第三次以国防部长的名义撰写了《再告台湾同胞书》，强调“同胞们，中国人的事只能由我们中国人自己解决。一时难以解决，可以从长商议……我们两党间的事情很好办”。
1964年8月4日夜，美军军舰与越南海军在北部湾海域发生武装冲突，美国政府以此为借口，出动大批飞机轰炸越南北方，越南战争由此爆发，客观上导致“台湾问题”再次被拖延。
1965年7月20日，前国民党“代总统”李宗仁偕夫人郭德洁从海外归来，抵达北京，周恩来总理前往机场迎接。李宗仁的归来在国际上引起不小轰动，也给身处台湾的蒋介石带来极大震动。周恩来回到中南海后，向毛主席详细汇报迎接李宗仁夫妇的情况。
毛主席说：如果蒋介石现在能回来，我一定到机场去迎接他。李宗仁则称：“我想蒋先生在台湾的日子也不好过，但他也不会捂着老脸主动回来。”毛主席风趣回应：“我看是‘至今思项羽，不肯过江东’吧”，引得众人开怀大笑。
1966年夏秋之交，“十年浩劫”开始，致使“台湾问题”又一次被搁置。10年后，即1976年6月15日，病体沉重的毛主席预感自己时日无多，在中南海游泳池住地召见华国锋等人，发表了重要谈话，简要回顾自己的革命历程。
谈话中，毛主席始终挂念着台湾问题，他说：
“我一生干了两件事，一是与蒋介石斗了那么几十年，把他赶到那么几个海岛上去了。抗战八年，把日本人请回老家去了。打进北京，总算进了紫禁城。对这些事持异议的人不多，只有那么几个人，在我耳边唧唧喳喳，无非是让我及早收回那几个海岛罢了……”。
这里毛主席所说的“那几个海岛”，指的就是台、澎、金、马诸岛。直至毛主席去世，海峡两岸仍未实现统一。
